Redesigning the Eterna100 RNA design benchmark for the Vienna 2 folding engine
本研究表明，RNA设计算法的性能与折叠引擎所使用的热力学模型本质相关，并由此创建了一个修订后的Eterna100-V2基准测试，该测试揭示了由于先前的评估错误和特定引擎的挑战，原始及更新后的基准测试在其预期设定下仍未被解决。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
RNA 是一种在活细胞内扮演多功能工作者的分子，它携带遗传指令，帮助构建蛋白质，甚至能独立进行化学反应。为了完成这些工作，RNA 链必须折叠成特定的、复杂的形状，就像一张纸被揉成一个精确的折纸造型一样。这种形状是由构成该链的化学字母序列所决定的。科学家们现在正尝试从头设计自己的 RNA 分子，以创造新的药物和生物工具。为此，他们需要解决一个困难的谜题：给定一个理想的形状，什么样的字母序列会折叠成该形状？这被称为反向折叠问题。多年来，研究人员一直依赖名为“折叠引擎”的计算机程序来预测一个序列将如何折叠。这些程序使用基于分子能量的复杂规则来猜测最终形状。然而，正如地图会随着新道路的发现而过时一样，这些计算机程序使用的规则也随着时间的推移而发生了变化，而这种转变在领域内造成了困惑。
一套广泛使用的、包含一百个具有挑战性的 RNA 谜题的集合，被称为 Eterna100，被用于测试不同的计算机算法在解决这一设计问题上的表现。这些谜题最初是使用旧版本的折叠引擎构建的。随着该领域转向使用更新、更准确版本的引擎，研究人员开始怀疑旧的谜题是否仍然有效。一个由科学家组成的团队，与参与 RNA 设计游戏的公民科学家在线社区合作，着手寻找答案。他们发现，计算机规则的变化并非细枝末节；它从根本上改变了这些谜题的物理特性。当他们尝试使用新引擎解决原始的一百个谜题时，发现其中有 19 个是无法实现的。新规则使得某些结构特征变得过于不稳定，这意味着在更新后的条件下，没有任何字母序列能够折叠成这些特定的形状。
为了修复这个问题，研究人员转向了 Eterna 游戏的真人玩家。他们请求社区重新设计那 19 个无法实现的谜题，对目标形状进行尽可能小的改动，使其能够被新引擎求解。玩家们成功了，创造了一个名为 Eterna100-V2 的现代化基准版本。这些新谜题保留了原始谜题同样的难度精神，但根据当前对 RNA 物理学的理解进行了调整。随后，团队针对旧的和新的基准测试，对六种最先进的计算机设计算法进行了测试。他们发现，这些程序的表现对它们所使用的规则集高度敏感。一些此前看起来表现最好的算法在切换到新引擎后突然陷入困境，而另一些则保持了原有水平。这是因为许多计算机程序学习了基于旧规则的特定技巧，而当底层物理学发生变化时，这些技巧便不再奏效。
这项调查还揭示了以往研究在声称解决了原始谜题方面存在的重大错误。好几个研究小组曾报告说，他们的算法可以解决全部一百个原始谜题。然而，当本文作者使用旧引擎正确的、严格的设置重新检查这些解法时，他们发现这些解法实际上是错误的。研究人员当时使用了新引擎，但试图模仿旧规则时却未能正确设置一个关键参数，从而导致了假阳性结果。这意味着该领域一直高估了这些设计工具的成功率。即使有了这个新的、经过修正的基准，目前还没有任何单一的计算机算法能够解决全部一百个谜题。最优秀的程序可以解决其中的大部分，但仍有一些难题在运行数日后依然无法解决。
研究结论指出，设计 RNA 的难度与用于预测其行为的具体热力学模型密切相关。随着我们对 RNA 物理学理解的深入以及计算机模型变得更加精确，用于测试设计工具的基准也必须随之演进。研究人员建议，未来的算法需要具备足够的灵活性，以便适应这些变化的模型，而不是依赖于过去的固定规则。通过提供一套反映当前科学知识的、经过修正且现代化的谜题集，该团队为该领域提供了一种可靠的衡量进步的方法。这项工作强调，在设计生命构建模块的过程中，我们用来衡量成功的工具必须与我们希望创造的设计一样精准。
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