Efficient, Few-shot Directed Evolution with Energy Rank Alignment
本文介绍了一种高效的少样本定向进化方法，该方法利用基于统计物理学的后训练算法来适配大规模预训练蛋白质语言模型，从而从稀疏的实验排名中生成多样化、高适应性的蛋白质序列，并为其生物物理特性提供可解释性的见解。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
想象一下，你正试图寻找一个完美的蛋糕食谱，但你手头没有食谱。相反，你必须烘焙成千上万个蛋糕，品尝它们，并保留其中最好的那些，以便为下一轮进行微调。这基本上就是蛋白质工程中定向进化的工作方式：科学家们尝试通过在实验室中测试许多变体来“进化”出更好的蛋白质。然而，烘焙（或测试）每一种可能的可能性是极其昂贵、耗时且缓慢的。
最近，科学家们尝试使用 AI 来预测哪些蛋糕食谱在烘焙前会更好吃。这确实有所帮助，但有一个问题：AI 在每一轮测试中只能获得极少量的实验数据。这就像是在试图教一位只做了三次味觉测试的厨师；这个 AI 必须非常简单，无法学到太多东西。
这篇论文介绍了一种更聪明的利用 AI 的方法，具体来说是一种被称为蛋白质语言模型的 AI 类型。你可以把这个模型想象成一位读遍了所有已出版食谱、深谙蛋白质自然运作“语法”的顶级大厨。研究人员不是从零开始，而是将这位专家级大厨交给一些来自当前项目的特定味觉测试（实验数据）。
以下是他们的方法是如何运作的，使用了几个类比：
- “后训练”微调： 他们并没有强迫 AI 从微小的数据集中学习一切，而是使用一种特殊的算法（基于物理定律）来温和地“微调”这位专家级大厨的直觉。这就像是带一位世界级的音乐家，并给他们几个特定的音符去演奏；他们能瞬间理解这种风格，并即兴创作出一首完全契合的全新乐曲，即使还没听完整个曲目。
- 排序而非评分： AI 不仅仅是猜测一个蛋白质的单一“得分”。相反，它观察实验室提供的排名（例如，“食谱 A 比 B 好，而 B 又比 C 好”）。利用这些排名，AI 能够生成一份包含多样化且高质量蛋白质食谱的新“菜单”。
- 所需的原料更少： 最大的胜利在于效率。因为这个 AI 已经掌握了蛋白质的“语言”，所以与其它方法相比，它只需要更少的实验味觉测试就能找到获胜的食谱。它能更轻松地在庞大且复杂的蛋白质可能性的景观中进行导航。
最后，论文指出，由于这种经过适配的 AI 是建立在蛋白质生命的自然规则之上的，科学家们可以观察其“大脑”内部，以理解为什么某些蛋白质运作得如此出色。它揭示了使蛋白质成功的物理特征，就像是为生物学本身提供了一个放大镜。
简而言之： 研究人员发现了一种方法，可以利用一个已经了解蛋白质运作方式的超级智能 AI，给它一些现实世界的提示，并利用它快速生成最好的新蛋白质设计，而进行的实验室工作比以前少得多。
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