An RNA Language Model trained on sequence alone reveals the structural logic of Internal Ribosome Entry Sites
作者们介绍了 Albatross，这是一种仅基于序列数据训练的 RNA 语言模型，它在预测内部核糖体进入位点结构方面显著优于现有方法，从而能够发现新的功能亚类并加速抗病毒靶点的识别。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
病毒是伪装大师，但它们最关键的秘密往往就隐藏在它们的遗传密码之中，就在显而易见之处。对于许多病毒而言，包括引起从普通感冒到毁灭性神经疾病的类鼻病毒，制造新病毒颗粒的指令不仅仅是一串简单的字母。它们被折叠成了复杂的、三维的形状。这些形状充当了开关和把手，使病毒能够劫持细胞的蛋白质制造机制。其中最重要的形状之一被称为内部核糖体进入位点，或简称 IRES。与人类细胞通常需要在遗传指令的开头有一个特定的“帽结构”才能开始读取不同，这些病毒 IRES 就像是一份直接的邀请函，允许病毒立即且独立地开始构建蛋白质。准确理解这些 IRES 如何折叠，对于弄清楚为什么某些病毒会感染特定组织、为什么某些病毒会导致严重疾病而另一些则不会，以及我们如何设计药物来阻止它们至关重要。然而，这些结构在制图中是出了名的困难。它们长且高度多变，并会根据环境改变形状，使得传统的预测方法既缓慢又往往不准确。
现在，一组研究人员开发出了一种观察这些隐藏形状的新方法，绕过了对昂贵且耗时实验的需求。他们创建了一个人工智能系统，将其命名为 Albatross（信天翁），该系统专门针对成千上万个此类病毒元件的原始遗传序列进行了训练。该系统并未接收任何关于 RNA 如何折叠、化学规则或稳定性物理学的信息。它只是被喂入了数百万个序列，并被要求学习其中的模式。令人惊叹的是，该模型仅仅通过识别序列中字母之间的统计关系，就学会了以高精度预测这些病毒元件的三维结构。当研究人员使用 Albatross 测试一个包含 96 种不同全长病毒 IRES 的库时，该模型的预测准确度远高于现有的最佳方法。其他工具只能正确识别不到一半的实际结构连接，而 Albatross 的正确率达到了 80%。
这种方法的威力在于模型究竟学到了什么。它不仅仅是记住了形状，它还学习了病毒的逻辑。通过分析序列中一部分的变化如何影响另一部分的预测，该模型识别出了哪些 RNA 片段必须靠近在一起才能发挥功能。这使得研究人员能够区分哪些形状仅仅是稳定的，而哪些形状是病毒运作所必需的。事实上，该模型在识别功能性结构方面表现得如此出色，以至于它能够预测哪些 RNA 部分最有可能参与启动感染过程。这一能力使团队构建了一个包含超过 75,000 个预测结构的庞大图谱，涵盖了以前从未被如此详细研究过的极其多样化的病毒。
利用这张新地图，研究人员发现了一些全新的事物。他们发现了一个此前未知的病毒结构亚群，其中包括一个延伸茎（extended stem），这是一种在此类病毒中从未见过的特定折叠模式。他们在实验室中测试了这一发现，证实了该延伸茎是真实存在的，并且在病毒发挥功能的能力中起到了至关重要的作用。这一发现表明，该模型可以揭示科学家此前无法看到的生物学真相。此外，团队展示了这种方法并不局限于一种类型的病毒。当他们将同样的训练策略应用于汉坦病毒和细菌传感器的遗传物质时，该模型成功识别出了复杂的远程相互作用，甚至识别出了单个 RNA 分子如何根据其环境在两种不同形状之间进行切换。
这项工作的意义远不止于绘制病毒图谱。几十年来，由于 RNA 分子具有极高的灵活性且其遵循的规则非常复杂，科学家们一直难以预测其结构。传统方法通常依赖于计算每种可能形状的能量，这一过程对于长序列来说几乎是不可能的。其他方法则需要对比许多相似的病毒来寻找模式，但在病毒差异过大时，这种方法就会失效。Albatross 通过直接从序列数据本身进行学习，绕过了这些问题。研究人员发现，随着训练数据规模和模型规模的增加，模型的准确性也会随之提高，这表明这种方法可以随着更多数据的加入而不断进化。
这项研究代表了我们处理 RNA 生物学方式的一次重大转变。研究人员不再将这些分子视为需要用物理方程解决的静态谜题，而是将它们视为一种可以被学习的语言。结果表明，病毒的进化历史是以一种人工智能可以解码的方式编码在其序列中的。通过揭示这些病毒元件的结构逻辑，这项工作为理解病毒如何运作以及如何阻止它们提供了一个强大的新工具。预测这些结构规模化能力意味着科学家现在可以探索成千上万个此前难以研究的病毒序列的功能潜力，从而为病毒学和医学领域开启了新的发现之门。
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