Enterococcus faecalis biofilm rewires neutrophil metabolism to suppress antimicrobial activity

在人体内，免疫系统始终保持着对入侵者的警惕监视。在这些防御者中，中性粒细胞是最迅速且数量最多的成员之一，它是一种作为感染首要响应者的白细胞。当这些细胞检测到威胁时，它们会冲向现场并部署各种武器来消灭敌人。它们的强力战术之一包括吞噬细菌并在内部将其摧毁，而另一种战术则是释放由 DNA 和毒性蛋白质组成的网状结构，从外部捕捉并杀死微生物。然而，一些细菌已经进化出即使在这些强大的防御存在下也能生存的能力，特别是当它们组织成被称为生物膜（biofilms）的致密、黏稠的群落时。这些结构使细菌能够附着在表面上，并抵抗被冲走或被吞噬，从而将简单的感染转变为一种持久且难以治疗的问题。了解这些微观群落如何管理并使免疫系统失灵，对于开发治疗那些对标准疗法没有反应的顽固感染的新方法至关重要。

最近，一个研究小组将注意力转向了屎肠球菌（Enterococcus faecalis），这是一种常见的细菌，常在医院引起严重感染，尤其是在形成这些保护性生物膜时。尽管身体会派遣大量的中性细胞来对抗这些感染，但细菌往往依然存在。科学家们想要了解这种逃避机制背后的具体原理：屎肠球菌的生物膜是如何阻止中性粒细胞履行其职责的？通过在实验室研究人类中性粒细胞，并观察小鼠皮肤伤口处的感染过程，研究人员发现，这些细菌会主动重塑免疫细胞的代谢，在它们发起攻击之前就有效地使其丧失战斗力。

研究显示，当中性粒细胞遇到屎肠球菌的生物膜时，它们执行关键功能的能力会受到严重损害。中性粒细胞不再用网捕捉细菌或将其整体吞噬，而是变得迟钝且无效。研究人员将这种失败追溯到了细菌本身的代谢活动。屎肠球菌产生一种叫做乳酸脱氢酶的酶，这种酶有助于细菌分解糖类。在此过程中，该酶会产生乳酸，乳酸会在细菌周围的空间内积累。这种酸的堆积创造了一个严酷的酸性环境，降低了中性粒细胞内部的 pH 值。这种酸度的变化破坏了细胞的内部能量生产，特别是干扰了细胞利用糖分转化为燃料的途径，例如糖酵解和三羧酸循环。由于缺乏稳定的能量供应，中性粒细胞无法产生释放防御网或吞噬细菌所需的动力。

为了证实乳酸的产生是关键因素，科学家们进行了实验，去除了负责制造乳酸脱氢酶的基因。在这些经过改造的细菌中，乳酸的产生停止了，酸性环境也没有形成。当这些改变后的细菌被引入中性粒细胞时，免疫细胞保持了健康和功能。在小鼠伤口感染模型中，该酶的缺失导致招募到伤口的的中性粒细胞数量显著增加，并恢复了它们释放防御网的能力。这证明了细菌使周围环境酸化的能力是免疫抑制的主要驱动因素。

然而，研究人员还发现，故事并不完全关乎酸。他们观察到，即使细菌无法产生乳酸，成熟生物膜所特有的极高细菌细胞密度仍然能够抑制免疫网的形成。这表明，独立于细菌产生的化学酸之外，细菌单纯的物理拥挤也发挥了抑制免疫反应的作用。研究结果表明，屎肠球菌采用了双重策略来规避免疫系统：它通过产酸在化学上切断中性粒细胞的能量供应，同时其致密的、拥挤的结构提供了额外的保护层，进一步阻碍了免疫活动。这些见解强调了细菌群落的代谢习惯和物理组织是如何协同工作以挫败人体天然防御机制的。