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Sex and race shape serum protein biomarkers and bias diagnostic reference intervals

本研究表明，性别和种族显著影响健康个体的血清蛋白浓度，揭示了现有的不考虑人口统计学特征的参考区间可能会将高达25%的特定人口统计学亚群误分类为异常，并强调了在诊断阈值中纳入人口统计学背景的紧迫性。

原作者： Son, A., Ji, J., Han, E., Choi, Y., Park, J., Lee, H., Park, S., Kim, H.

发布于 2026-07-22

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原作者： Son, A., Ji, J., Han, E., Choi, Y., Park, J., Lee, H., Park, S., Kim, H.

原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 ⚕️ 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。阅读完整免责声明

想象一下，你是一名医生，正试图判断一名患者是健康还是生病。为了做到这一点，你经常需要观察他们血液中漂浮的微小蛋白质，就像检查汽车引擎中的机油一样。但棘手的地方在于：要了解机油水平是“过高”还是“过低”，你需要一把尺子。在医学中，这把尺子被称为参考区间（reference interval）。它是一个代表一个“健康”的人是什么样子的数值范围。几十年来，医生们一直使用一把巨大的通用尺子，假设无论是一个男人还是一个女人，或者来自世界各地的不同人群，一个健康人的血液看起来都是一样的。

但生物学是复杂的。就像青少年的身高变化很快，而祖父母的身高则保持不变一样，我们的身体会根据我们是谁而拥有不同的“设置”。科学家们长期以来一直怀疑，诸如性别（生理上的男性或女性）和种族（这通常暗示了我们的遗传祖先）可能会改变这些蛋白质水平。大问题在于：这些差异是否重要到足以破坏我们那把“一刀切”的尺子？如果这把尺子对某些群体是不准确的，那么一个健康的人可能会得到一个可怕的“异常”结果，或者一个病人可能会被告知他一切正常。这项研究深入探讨了这个问题，询问我们是否需要为不同的人建立不同的尺子，以获得正确的诊断。

伟大的血液蛋白质搜寻行动

在这项研究中，一组科学家决定通过观察 60 名健康年轻人血液中的 87 种不同蛋白质，来测试“一把尺子适用所有人”的想法。他们并没有随机挑选人，而是组建了一支完美平衡的团队：10 名白人男性、10 名白人女性、10 名拉丁裔男性、10 名拉丁裔女性、10 名黑人男性和 10 名黑人女性。所有人的年龄都在 20 到 30 岁之间，因此年龄不会干扰结果。

为了测量这些蛋白质，他们使用了一种极其精确的工具，叫做质谱技术（mass spectrometry）。你可以把它想象成一个高科技秤，可以极其精确地称量单个蛋白质分子。他们使用这个单一的标准化的秤来测量一切，以确保他们是在进行“苹果对苹果”的比较，而不是“苹果对橘子”。

重大发现：性别是主导，种族是特例

当他们观察数据时，一个清晰的模式出现了。性别是一个大问题。 如果你将所有的血液样本绘制在一张地图上，男性和女性会分成两个截然不同的组。就好像他们的身体在说两种略微不同的语言。有三种特定的蛋白质表现出在男女之间存在显著差异：

性激素结合球蛋白 (SHBG)： 在女性体内水平更高。
血红蛋白-α (HBA)： 在男性体内水平更高（这很好理解，因为男性通常拥有更多的红细胞）。
白蛋白 (Albumin)： 也显示出了差异。

至关重要的是，这不仅仅是某个群体的偶然现象。无论这个人是白人、拉丁裔还是黑人，男性总是拥有更高的血红蛋白，而女性总是拥有更高的 SHBG。这种“性别信号”在整个过程中是一致的。

另一方面，种族则更为微妙。 科学家发现，种族并不会像性别那样将整个群体划分为两个大阵营。相反，种族差异更像是“专家型”的特征。只有少数特定的蛋白质会根据种族而改变。例如，一种名为 CD14 的蛋白质在白人捐赠者中比在黑人捐赠者中水平更高，这与我们所知的遗传祖先差异相吻合。但对于大多数蛋白质而言，种族并没有产生巨大的影响。

“错误的尺子”问题

在这里，故事变得严肃起来。科学家们问道：“如果我们把这 60 个人全部混合在一起，并为所有人画出一条单一的‘正常’线（参考区间），会发生什么？”

他们运行了一次模拟，以观察如果医生对特定的人使用这种单一的、混合后的尺子会发生什么。结果有点令人担忧。因为这把尺子是所有人的平均值，所以它并不完美地契合任何人。

对于某些群体来说，“正常”范围太窄了。
事实上，对于某些蛋白质和某些群体（例如针对 SHBG 的拉丁裔女性），模拟显示高达 25% 的健康人会被标记为“异常”，仅仅是因为他们不符合平均水平。

想象一下，如果学校里将“正常高度”设定为所有学生的平均值。如果你是一个非常高的篮球运动员或是一个非常矮的体操运动员，你可能会收到一封信，说你“异常”，尽管你非常健康。这正是这里发生的情况。“单一的尺子”仅仅因为性别或种族，就把健康的病人误诊为有病的。

这意味着什么

论文的结论是，我们不能再仅仅使用一把通用的尺子了。性别是一个主要因素，它以一致的方式改变了我们的血液蛋白质水平，因此我们绝对需要为男性和女性制定不同的参考范围。**种族（或遗传祖历）**也很重要，但主要体现在特定蛋白质上，而不是整个系统。

作者建议，为了公平和准确，医生应该开始使用“具备人口统计学意识”的尺子。与其问，“这个数字对任何人来说都正常吗？”不如问，“这个数字对于像这样的人来说正常吗？”这只是改变划线方式的一个微小变化，但它可以阻止许多健康的人被贴上错误的标签。这项研究并没有证明每种蛋白质都需要一把新尺子，但它表明忽略这些差异会导致系统性错误，而解决这些问题是迈向更好、更公平医疗的下一步。

技术摘要：性别与种族如何塑造血清蛋白生物标志物及偏差诊断参考区间

问题陈述
临床蛋白生物标志物，无论是经 FDA 批准的体外诊断（IVD）产品还是实验室研发测试（LDT），通常都是根据固定的、与人群无关的参考区间进行解读的。一个关键且极少被探讨的假设支撑着这一实践：即源自一般“健康”人群的参考区间可以统一适用于所有人，而不考虑其性别或自述种族。虽然生理差异（例如激素环境、身体成分）表明性别会显著改变蛋白质基线，且遗传学文献表明祖源与特定蛋白质存在关联，但这些因素在诊断阈值中往往被忽略。此外，在临床算法中不加批判地使用种族作为生物变量的做法也日益受到审视。本研究旨在解决缺乏广泛、标准化测试的问题，以确定这些蛋白质的基线血清浓度在健康个体中是否因性别和种族而存在系统性差异，以及这些差异是否足以导致诊断误分类。

方法论
作者采用了靶向质谱法，以确保高特异性、可重复性和跨实验室的可移植性。

队列： 研究分析了 60 份来自健康青年（20–30 岁）的商业化单供体人类血清样本。该队列根据三种自述种族（白人、拉丁裔、黑人）和两种性别进行了严格平衡（每组 $n=10$ ）。年龄分布在各组间进行了匹配，以消除年龄这一混杂因素。
检测方法： 使用带有稳定同位素标记内标（SIS）的计划多反应监测（MRM-MS）质谱法。该方法定量了 93 个肽段，对应 87 种蛋白质，其中包括 39 种 FDA 批准的 IVD 分析物和 48 种 LDT/研究型标志物。
定量： 主要读数为内源性（轻）肽段与 SIS（重）肽段的峰面积比（PAR）。蛋白质水平的值通过其组成肽段的中位数进行聚合。
统计分析：
- 全局结构： 使用主成分分析（PCA）和置换多元方差分析（PERMANOVA）来评估由性别和种族引起的全局分离。
- 差异丰度： 对每种蛋白质应用两因素方差分析模型（ $\text{log}_2\text{PAR} \sim \text{Race} + \text{Sex} + \text{Race} \times \text{Sex}$ ）。使用 Benjamini–Hochberg 错误发现率（FDR）程序对 P 值进行多重检测校正。
- 误分类模拟： 对于 FDA 目标蛋白，从所有 60 名供体中计算出一个单一的合并 95% 参考区间。作者随后通过解析计算每个种族-性别亚组落在这些界限之外的比例，以量化系统性的误分类率。

关键结果

性别是普遍存在的变异轴： 无监督多元分析显示，供体按性别表现出显著分离（PERMANOVA $p = 0.020$ ），但按种族则不然（ $p = 0.14$ ）。性别在整个蛋白质组中表现为一种分布式的信号。
特定的性别相关蛋白： 在 FDR 为 $q < 0.05$ $q < 0.05$ 时，三种蛋白质显示出显著的性别差异：性激素结合球蛋白（SHBG）、血红蛋白- $\alpha$ $α$ （HBA）和白蛋白（ALBU）。
- SHBG 在女性中较高；HBA 和 ALBU 在男性中较高。
- 这些方向在所有三个种族组中保持一致，表明这是一种稳定的、跨人群的生物学特征。
特定蛋白质的种族差异： 虽然种族并未重构全局蛋白质组，但特定蛋白质显示出显著的成对种族差异（例如 HBA、转甲状腺素蛋白、亮氨酸富集 $\alpha$ -2-糖蛋白、血红素蛋白和可溶性 CD14）。值得注意的是，与黑人供体相比，白人供体的可溶性 CD14 水平较高，这与 CD14 位点已知的等位基因频率差异一致。这些差异是局部的而非全局性的。
系统性诊断误分类： 将单一的合并参考区间应用于所有亚组，导致了健康的个体被过度标记。
- 虽然经过校准的区间应将 5% 的健康亚组标记为异常，但某些亚组在特定蛋白质上的标记率高达约 25%。
- 拉丁裔女性承受了最重的累积负担，在八种 FDA 目标蛋白中，其误分类率超过了 10%。
- 这种偏差是系统性的且具有方向一致性，导致了不同人口统计学群体之间存在差异性的假阳性率。

意义与主张
本文认为，缺乏人口统计学特征的参考区间会对临床使用的蛋白生物标志物的解读引入可预测且可量化的偏差。作者主张：

性别特异性划分至关重要： 鉴于性别效应（如 SHBG、HBA）具有普遍性和方向一致性，将性别纳入参考区间是一种低风险的优化，符合既定的生理学。
祖源需要细致处理： 种族差异是真实存在的，但具有蛋白质特异性，并且通常可以追溯到遗传祖源（例如 CD14 等位基因）而非种族这一社会构建。作者建议，在存在机械联系的地方，参考区间应反映遗传祖源或特定的蛋白质生物学，而非宽泛的种族类别。
诊断公平性： 忽视这些人口统计学背景会导致健康的个体被系统性地误分类，从而削弱了诊断的准确性和公平性。研究结论指出，必须将人口统计学背景纳入参考区间和决策阈值，以确保蛋白质组诊断是准确且公平的，而不是依赖于无法满足多样化患者群体的单一合并区间。

作者指出了研究的局限性，包括样本量较小（每组 $n=10$ ）、年龄范围较窄（20–30 岁）以及使用了自述种族而非测量的遗传祖源。他们将这些发现定位为对偏差的方向和程度的演示，并呼吁开展更大规模、更细致的队列研究，以推导出可部署的分层参考区间。

伟大的血液蛋白质搜寻行动

重大发现：性别是主导，种族是特例

“错误的尺子”问题

这意味着什么

技术摘要：性别与种族如何塑造血清蛋白生物标志物及偏差诊断参考区间

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