Optogenetic activation of parabrachial tachykinin1 neurons drives nonphotic circadian entrainment

从微小的细菌到人类，大多数生物都运行着一个大约每二十四小时跳动一次的内部时钟。这种节奏决定了我们何时睡眠、何时进食以及身体如何为新的一天做准备。对于哺乳动物而言，这种内部计时器主要由光照设定。当太阳升起时，它向大脑发出苏醒信号；当太阳落下时，大脑则为休息做准备。这套系统如此占据主导地位，以至于长期以来科学家一直认为，它是重置身体日程的唯一可靠方式。然而，生命很少如此简单。在某些时刻，突发的、强烈的经历——比如惊吓或威胁——可以迫使动物完全颠倒其日常作息，将其活跃时间从夜间转为白天。长期以来，这种剧烈转变背后的脑部电路一直是一个谜团，隐藏在广为人知的感光通路之后。

研究人员最近致力于揭示恐惧是如何通过重置哺乳动物的内部时钟来超越光的控制。他们专注于一种特定的压力：在啮齿动物远离巢穴安全地觅食时，对其施加夜间的足部电击。在自然界中，这模拟了捕食者的攻击。当这种情况发生时，动物不仅仅是畏缩；它们会从根本上重组自己的生活，将觅食和进食时间转移到白天，以避开危险。为了找到使这种转变成为可能的神经开关，科学家们转向了一个被称为外侧旁核（parabrachial nucleus）的大脑区域。在该区域内，他们鉴定出了一组产生名为缓激肽 1（tachykinin 1）的化学信使的特定神经元。这些细胞充当了疼痛和恐惧信号的中继站。

该团队使用了一种称为光遗传学（optogenetics）的技术来测试这些特定神经元是否是关键。这种方法允许科学家用光来开启或关闭单个脑细胞。他们在小鼠正常活动的夜间时间，将光照射在旁核中产生缓激肽的神经元上。结果立竿见影且令人震惊。人工激活这些细胞导致小鼠的行为发生了彻底转变，将活跃期移到了白天，就像它们曾被捕食者电击过一样。这证明了激活这一特定细胞群足以驱动整个昼夜节律系统进入一个新阶段，而无需任何光照或实际的物理危险。

为了理解这一信号如何传递，研究人员追踪了从这些神经元到中央杏仁核（central amygdala）的连接，中央杏仁核是大脑中深度参与处理恐惧的区域。当他们仅刺激连接旁核与中央杏仁核的神经纤维时，小鼠仍然改变了它们的节律，但变化程度比直接刺激旁核中的细胞体时要小。这表明，虽然与杏仁核的连接很重要，但完整的效应需要源神经元的更广泛激活。随后，研究进行了关键的一步，以观察杏仁核本身是否需要拥有一个工作的内部时钟来处理这种恐惧信号。科学家们专门从中央杏仁核的细胞中移除了一个核心时钟基因，即 Bmal1。在缺少这个基因的情况下，小鼠无法再针对恐惧信号改变其节律。它们停留在原有的日程表中，无法适应感知到的威胁。

这些发现表明，大脑拥有一种用于设定每日时钟的次级通路，该通路独立于主要的感光中心运行。它表明，一组明确的恐惧感知神经元可以通过启动传统光处理枢纽之外的时钟网络，来重组动物的整个每日日程。至关重要的是，这条新通路依赖于中央杏仁核拥有其自身完整的分子时钟才能发挥作用。这项工作证明，大脑适应危险的能力不仅仅是一种瞬间反应，而是一种深层的、系统性的时间重组，由能够覆盖光照通常主导地位的特定神经回路所驱动。