Evidence-constrained mechanistic synthesis for drug discovery

药物研发通常始于堆积如山的生物学线索。科学家们从实验室实验、临床试验和已发表的研究中收集了数以千计的观察结果，每一项都为疾病如何运作以及药物如何阻止疾病提供了拼图的一块。挑战不在于缺乏信息，而在于信息过剩。研究人员经常拥有的生物学证据多到无法将其安全地转化为单一、连贯的疾病模型。当他们试图将所有这些零散的事实强行塞入一个僵化的方程时，他们就有可能产生一种虚假的确定感，将复杂且不断变化的生物学现实转变为可能无法反映真相的固定数值。目标是找到一种既能尊重证据全部权重，又不假装比数据所允许的了解更多的治疗方案。

一种被称为“证据约束机制合成”（evidence-constrained mechanistic synthesis）的新框架通过改变科学家处理发现的方式解决了这一问题。该方法不再试图将每一件证据都转化为单一的概率或固定的系数，而是将证据视为一组边界。它对每项发现实际包含的信息进行分类，并利用这些信息来限制一个庞大的可能的疾病模型族群。想象一下一个包含数千个关于疾病行为的不同假设的大型集合。证据并不会选出一个获胜者；相反，它会改变在整个群体中被视为受支持的事件的频率。这使得不确定性保持可见，并与研究人员需要做出的决策区分开来。

研究人员使用了一个涉及慢性自发性荨麻疹（一种以持续性荨麻疵为特征的疾病）的具体现实场景测试了这种方法。他们从53个不同的来源和13个公共数据资源中收集了114项特定的生物学发现。他们并没有将这些发现合并为一个单一模型，而是利用这些发现创建了18个约束条件，用以定义一个包含4,096个不同假设的冻结系综（frozen ensemble）的界限。这个系综代表了与现有证据保持一致的所有可能的生物学情景的全貌。随后，团队将寻找治疗方案的过程公式化为一个匹配疾病模型预期变化的过程。研究人员可以指定他们想要改变生物系统的哪些部分以及这些变化有多重要，同时允许控制变量连续调整以实现这些目标。

为了在这一庞大的可能性集中找到最佳治疗方案，团队使用了一种特定的搜索方法来系统地优化选项。他们在系综中所有4,096个假设中验证了这种搜索。结果显示，与44个标准起始点中的最佳结果相比，该方法将匹配预期目标的误差降低了27.3%。至关重要的是，当研究人员改变他们的目标——即决定优先考虑不同的结果时——系统选择了不同的控制变量集，但底层的证据系综保持不变。这证明了该方法将原始证据与具体的治疗方案目标区分开来。一项补充分析也强调，关于肥大细胞与疾病之间联系的不确定性是决策中最关键的因素，这表明生物学的哪一部分最为重要，完全取决于研究人员想要实现什么目标。

该框架旨在用于药物开发的早期阶段，在这一阶段，科学家必须在致力于特定路径之前理清零散文献的脉络。通过使异构数据可计算化，同时保持证据、不确定性和决策偏好相互独立，该方法使研究人员能够在不强求虚假精确度的情况下，应对生物系统的复杂性。它提供了一种利用现有知识的全部深度来指导决策的方法，确保前进的道路建立在已知之上，同时清晰地承认哪些部分仍具有不确定性。