L-Serine potentiates the efficacy of Isoniazid, and Rifampicin as host-directed adjunctive treatment for Mycobacterium tuberculosis.
本研究表明，L-丝氨酸作为一种具有前景的宿主导向治疗辅助剂，通过增强抗微生物免疫力并在巨噬细胞及小鼠感染模型中促进细菌清除，能够增强标准结核病抗生素（如异나唑和利福平）的疗效。
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结核病是一个古老的敌人，每年仍夺走超过一百万人的生命。导致这种疾病的细菌——结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）——以其擅长躲藏在人体自身的免疫细胞（巨噬细胞）内而闻名，在那里它们可以沉睡多年并抵抗标准药物。虽然医生长期以来一直依赖四种强效抗生素的组合来对抗感染，但耐药菌株的兴起使得这些治疗手段效果下降，也让疾病变得更难治愈。这迫使科学家们开始将目光投向直接杀死细菌之外的领域。相反，他们正在探索一种被称为“宿主导向疗法”的策略，旨在增强人体自身的自然防御能力，使其能够协助清除感染。其核心思想是调整宿主的代谢或免疫反应，从而创造一个让细菌无法生存的环境，有效地将人体自身的细胞转化为对抗疾病的武器。
在这项新研究中，研究人员调查了一种名为L-丝氨酸（L-Serine）的简单、天然存在的氨基酸是否可以充当这样的“助手”。L-丝氨酸是蛋白质和体内其他分子的组成部分，虽然已知它在免疫功能中发挥作用，但其对抗结核病的具体能力此前尚未被探索。研究团队通过使用小鼠和人类细胞进行实验，旨在观察添加L-丝氨酸是否能让标准治疗方案的效果更好。他们还将其与棕榈酸（一种常见的脂肪酸）一同进行了测试，因为这两种分子在体内协同工作，用于构建鞘脂（一种对细胞信号传导和防御至关重要的脂肪）。研究人员想要了解，通过增加这些构建模块的供应，是否能唤醒免疫系统，并帮助其更有效地摧毁隐藏的细菌。
实验从实验室开始，团队将L-丝氨酸与利福平（rifampicin）和异烟肼（isoniazid）等标准结核病药物混合。他们发现，虽然L-丝氨酸单独使用时不足以杀死细菌，但当与抗生素结合时，它起到了强大的增效作用。当细菌暴露在这种混合物中时，药物在抑制其生长方面变得更加有效。即使是面对对多种药物具有耐药性的菌株，这种效应依然存在，而耐药性正是现代结核病治疗面临的主要挑战。随后，研究人员转向人类免疫细胞，特别是巨噬细胞，即细菌通常躲藏其中的细胞。他们用细菌感染这些细胞，并使用药物组合进行治疗。结果显示，接受了L-丝氨酸和抗生素治疗的细胞比仅接受抗生素治疗的细胞能更好地清除感染。细胞内的细菌死亡得更快，这表明L-丝氨酸帮助细胞变得对入侵者更加具有攻击性。
为了理解其作用机制，团队观察了细胞内部发生的变化。他们发现，L-丝氨酸治疗触发了一氧化氮的产生，一氧化氮是免疫细胞用来杀死细菌的一种分子。它还改变了细胞释放的化学信号平衡，增加了促进炎症以对抗感染的信号水平，同时减少了降低免疫系统的信号。这种转变创造了一个对细菌而言极其恶劣的环境。此外，研究人员发现，该治疗有助于阻止“泡沫巨噬细胞”的形成。这类免疫细胞充满了脂肪滴，这种状态常被结核分枝杆菌利用以进行隐藏和生存。通过减少这些充满脂肪的细胞数量，该治疗方法移除了细菌的安全避风港。
研究随后进入了活体模型阶段，使用了感染了结核病的实验小鼠。动物被分为几组，一些组仅接受标准抗生素治疗，另一些组则接受抗生素加上L-丝氨酸和棕榈酸的联合治疗。经过八周的治疗后，研究人员检查了小鼠的肺部和脾脏。接受联合治疗的小鼠表现出了显著的改善。与仅接受抗生素治疗的小鼠相比，它们的肺部细菌含量大幅减少，在某些情况下，脾脏中的细菌已被完全清除。或许最重要的一点是，肺部的组织损伤也显著减轻了。与受损或仅接受抗生素治疗的小鼠相比，接受治疗的小鼠肺部看起来健康得多，瘢痕更少，炎症团块更少，且结构保存得更好。
研究人员得出结论，L-丝氨酸在与棕榈酸及标准药物配对时，是一种能够重塑人体免疫反应的强效辅助剂。它并不直接杀死细菌，而是赋予宿主免疫细胞更高效执行任务的能力。通过恢复人体产生特定脂肪和信号分子的能力，该疗法帮助免疫系统识别并摧毁隐藏的细菌，同时修复由感染造成的损伤。虽然这项研究是在实验室环境下使用小鼠和人类细胞进行的，且仍需更多工作来验证其在人类身上的效果，但这些发现提供了一个极具前景的新方向。它们表明，一种简单的、安全的膳食补充剂未来有可能被添加到现有的结核病治疗方案中，以缩短康复时间，并帮助战胜耐药性结核病。
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