An operon encoding two secreted nucleases mediates virulence in Methicillin-resistant Staphylococcus aureus
本研究鉴定出耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）中一个高度保守的操纵子，该操纵子编码两种对该细菌的毒力至关重要的分泌核酸酶，这一点已通过在小鼠模型中通过突变该操纵子的基因导致感染减弱得到证实。
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细菌不仅仅是漂浮在培养皿中的单细胞生物；它们是精明的生存者，已经学会了如何对人类免疫系统发动战争。它们最有效的策略之一包括向周围环境分泌化学军械库。这些分泌的蛋白质充当工具，分解身体为保护自身而建立的屏障，溶解白细胞设置的陷阱，从而让感染扩散。几十年来，科学家们已经记录了许多这类武器，例如能够吞噬死亡免疫细胞释放出的 DNA 的酶。然而，细菌的基因组非常庞大，其分泌的大部分蛋白质仍然是一个谜，其功能隐藏在显眼之处。了解这些未知的因素至关重要，因为它们往往是理解感染如何扎根以及为何如此难以治疗的关键，尤其是在细菌对标准抗生素产生耐药性时。
在最近的一项研究中，研究人员将注意力转向了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus），这是一种导致严重皮肤和软组织感染的著名细菌菌株。他们首先在受控环境中培养细菌，并收集其周围的液体，以观察微生物释放了哪些蛋白质。从这种混合物中，他们鉴定了 100 多种分泌蛋白。虽然其中许多是已知的，但有 29 种是完全未被表征的，没有任何关于它们功能或是否有助于细菌致病的记录。为了在这些未知因素中寻找“元凶”，团队寻找了那些一旦被破坏就会阻止细菌在活体宿主内茁壮成长的基因。他们专注于一组位于细菌染色体上相邻的六个特定基因，这个被称为“操纵子”的基因簇表明它们作为一个单一单元协同工作。
研究人员创建了使这六个基因中的每一个都被单独失活的细菌版本。当他们在简单的液体培养基中测试这些改良后的细菌时，即使在酸性条件下或暴露于氧化应激时，这些细菌的生长情况也与正常细菌一样好。这表明这些基因对于在培养皿中的基本生存并非必需。然而，当这些细菌在活体系统中进行测试时，情况发生了剧烈的变化。团队将这些改良后的细菌注射到小鼠皮下，以模拟自然感染。在每种情况下，缺失这六个基因中任何一个的细菌所引起的病灶都明显更小，且伤口中的活菌数量也远低于未经修改的野生型菌株。这一结果令人震惊，因为它表明，尽管这些基因在试管中对于生长并非必需，但该六基因簇中的每一个基因对于细菌引发全面感染都是必要的。
进一步的研究发现，其中两个基因（SAUSA300_1739 和 SAUSA30ない_1740）编码的蛋白质充当 DNA 的“分子剪刀”。当研究人员将这些蛋白质纯化并与 DNA 在试管中混合时，DNA 链被切断了，但前提是必须存在特定的金属离子来辅助反应。如果研究人员添加一种能移除这些金属离子的化学物质，切割过程就会完全停止。这证实了这两个蛋白质确实是核酸酶，即分解 DNA 的酶。该簇中的其他四个基因在其具体的生化功能方面仍是一个谜，但禁用其中任何一个都会削弱感染的事实表明，它们与这些切割 DNA 的酶协同工作。团队还检查了全球数十种不同葡萄球菌菌株中该六基因簇的遗传密码，发现它们几乎完全相同，这表明大自然完整地保留了这个工具包，因为这对细菌的成功至关重要。
这一发现凸显了我们对细菌毒力的理解差距。虽然科学家早已知道金黄色葡萄球菌利用切割 DNA 的酶来规避免疫系统，但这项研究识别出了参与该过程的两个新的、此前未知的角色。这些蛋白质由细菌分泌，并且具有高度保守性，这意味着它们在进化过程中基本保持不变，表明它们是该病原体生存方式的基础组成部分。研究人员发现，虽然细菌在实验室培养皿中可以没有这些基因而生存，但如果没有它们，就无法在活体宿主中有效地建立感染。这指向了这些蛋白质在真实感染的复杂环境中的特定作用，很可能是帮助细菌拆解身体的防御机制，而这种方式是简单的实验室测试无法复制的。通过识别这些隐藏的毒力因子，这项研究为潜在的疗法提供了新靶点，即可以在不杀死细菌的情况下使其失去攻击能力，从而可能减缓困扰当前抗生素治疗的耐药性发展。
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