Astrocyte molecular rhythm disruption in nucleus accumbens promotes increased binge-like drinking in mice
这项研究表明，破坏小鼠伏隔核星形胶质细胞中的分子昼夜节律会导致暴饮式酒精摄入量显著增加，揭示了这些神经胶质细胞在调节奖励回路和酒精滥用易感性方面的全新作用。
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技术摘要：伏隔核星形胶质细胞分子节律紊乱促进小鼠暴饮样饮酒行为
问题陈述
酒精滥用仍是全球范围内可预防死亡的主要原因。虽然已知慢性酒精摄入会破坏昼夜节律，但连接昼夜节律失调与酒精消耗的具体分子机制尚未得到明确定义。此外，目前经FDA批准的酒精使用障碍（AUD）治疗药物并未针对分子节律或睡眠-觉醒周期。尽管人类和啮齿动物研究将时钟基因变异与寻求奖励行为联系起来，且有证据表明星形胶质细胞拥有能够调节昼夜功能和奖励的细胞自主节律，但星形胶质细胞在伏隔核（NAc）——一个关键的酒精与奖励调节枢纽——内的节律作用尚未得到研究。值得注意的是，NAc中超过43%的星形胶质细胞转录组是以节律性表达的，然而破坏这种节律性对酒精摄入的功能性后果仍未知。
方法学
为了填补这一空白，本研究采用了靶向遗传学方法，专门功能性地消除NAc星形胶质细胞内的分子节律。研究人员利用BMAL1敲入（floxed）小鼠，并通过AAV8-Gfap-Cre载体递送至NAc，从而破坏了这些胶质细胞中对于昼夜时钟功能至关重要的转录-翻译反馈循环。
酒精消耗通过三种不同的范式进行评估：
- 两瓶选择法 (2BC)： 评估一般偏好。
- 光照下饮酒 (DIL)： 模拟非活跃期的消耗。
- 黑暗中饮酒 (DID)： 模拟活跃期内的暴饮样消耗。
为确保酒精相关效应的特异性，研究还包括了针对新颖性运动反应、蔗糖偏好（以评估一般奖励敏感性）以及社交互动的行为实验。
主要结果
破坏NAc星形胶质细胞中的分子时钟功能产生了一种高度特异性的行为表型：
- 增加暴饮样饮酒： 在DIL和DID范式中均观察到暴饮样酒精饮用的显著增加。效应量巨大（Cohen's d = 1.44）。
- 效应的特异性： 这种增加并未出现在两瓶选择范式中，也未在对新颖性的运动反应、蔗糖偏好或社交互动中观察到改变。这表明所观察到的效应是针对奖励回路的时间组织和暴饮易感性的，而非一般的奖励寻求增加或运动能力增强。
意义与主张
本研究确立了星形胶质细胞在控制奖励回路时间组织和暴饮易感性方面的独特且因果性的作用。通过证明NAc星形胶质细胞分子节律的丧失特异性地驱动了暴饮样酒精消耗，本文确定了连接昼夜生物学与酒精使用障碍（AUD）的一种新机制。作者得出结论，未来的研究应侧于特定的时钟控制星形胶质细胞机制——例如谷氨酸摄取和ATP释放——这些机制可能构成了暴饮样饮酒行为的基础。研究结果表明，针对星形胶质细胞分子节律的治疗可能代表了一种此前从未被探索过的AUD治疗途径，这与目前的药理学方法截然不同。
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