The filopodial scaffold polyphosphate dictates cell adhesion-versus-invasion decisions
本研究确定了无机聚磷酸盐是丝状伪足的结构支架，通过招募 IRSp53 来稳定细胞黏附，并证明在癌细胞中恢复降低的聚磷酸盐水平可以抑制侵袭并逆转转移基因特征，从而暗示其作为一种原始肿瘤抑制因子的作用。
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细胞并非墙壁中静止的砖块；它们是活跃的、移动的实体，不断地探测周围环境。为了实现这一点，它们从表面延伸出细小的、指状的突起，称为丝状伪足（filopodia）。这些结构充当感应天线，帮助细胞粘附在表面、感知化学信号，并决定是留在原地还是继续移动。这种“粘附”与“远离”之间的平衡对于健康的组织形成至关重要，但当这种平衡过度向移动倾斜时，可能会导致癌症的失控扩散。几十年来，科学家们一直知道这些丝状伪足是由蛋白质纤维构成的支架搭建而成的，但一个维持该结构的關鍵组分却一直隐藏其中。
密歇根大学的研究人员现在已经鉴定出一种长期被忽视的分子，它充当了这些细胞手指的结构胶水。这种分子是无机多聚磷酸盐（inorganic polyphosphate），一种存在于每种生物中的简单的磷酸盐链。研究团队发现，多聚磷酸盐聚集在细胞膜上，特别是在这些指状突起内部，在那里它作为一个支架来组织和稳定构建这些突起的蛋白质。当多聚磷酸盐水平较高时，细胞手指会变得长而强壮且稳定，使细胞牢固地粘附在其环境中。当多聚磷酸盐水平下降时，这些手指会变得短小、摇晃且转瞬即逝，促使细胞脱离并迁移。
研究始于对正常小鼠和人类细胞的显微镜观察。研究人员使用了一种能与多聚磷酸盐结合的特殊荧光探针，以观察它在细胞内何处生存。他们发现，虽然大部分分子在细胞内部自由漂浮，但明显的亮点排列在质膜上，并沿着丝状伪足的长度分布。为了测试这种分子是否真的在发挥重要作用，科学家们通过基因工程手段使细胞产生额外的多聚磷酸盐。这些细胞长出了比平时更多的丝状伪足，且所形成的伪足明显更长。至关重要的是，这些新的突起并不会闪烁或消失；它们能长时间保持稳定。相反，当研究人员减少细胞中的多聚磷酸盐含量时，丝状伪足变得稀疏且高度动态，不断地组装与拆解。这种行为表明，多聚磷酸盐充当了一种稳定剂，将细胞机制锁定在原位，从而促进粘附而非运动。
为了理解这种分子是如何工作的，团队研究了构建这些结构的蛋白质。其中一个关键角色是名为 IRSp53 的蛋白质，它有助于弯曲细胞膜以形成丝状伪足的初始顶端。在试管实验中，研究人员将纯化的 IRSp53 与多聚磷酸盐链混合。在没有多聚磷酸盐的情况下，该蛋白质保持溶解且处于失活状态。然而，一旦加入长链多聚磷酸盐，蛋白质便会聚集在一起形成类液态液滴。这一过程被称为相分离（phase separation），它使蛋白质能够组织成致密的簇。研究人员发现，需要长于特定长度的多聚磷酸盐链才能触发这种效应；较短的链则没有影响。这表明多聚磷酸盐作为一个分子支架，将 IRSp53 分子聚集在一起，从而启动细胞手指的形成。
随后，团队利用模拟细胞膜的合成脂质气泡重现了这一过程。当他们在这些气泡中加入多聚磷酸盐时，它成功地将 IRSp53 蛋白招募到了表面。当他们加入构建丝状伪足所需的全套蛋白质时，带有表面多聚磷酸盐的气泡开始长出长长的、向内指向的突起，而对照组气泡则保持光滑。这证实了多聚磷酸盐本身足以招募必要的机制并驱动这些结构的形成。
当研究人员观察癌细胞时，最显著的发现出现了。他们将正常人类细胞与经过转化、表现出侵袭性转移特征的癌细胞进行了对比。癌细胞显示出多聚磷酸盐水平的剧烈下降，且剩余的部分主要被困在细胞核内，而不是分布在膜上。这种膜结合多聚磷酸盐的缺失与丝状伪足的稳定性丧失以及侵袭行为的增加相关联。为了测试这是原因还是结果，研究人员使用脂质纳米颗粒——即微小的脂肪气泡——将多聚磷酸盐直接递送进癌细胞中。这种处理方式将该分子恢复到了细胞膜上，稳定了丝状伪足，并显著降低了细胞侵袭周围组织的能力。
研究人员进一步研究了由侵袭性乳腺癌模型生长而成的三维细胞簇，即类器官（organoids）。这些类器官会自然地侵入周围的凝胶，模拟肿瘤在体内的扩散方式。当使用递送多聚磷酸盐的纳米颗粒进行处理后，类器官停止了侵袭。它们不再发出锯齿状的侵袭性触手，而是保持圆润且紧凑的状态。对受处理类器官进行的基因分析显示，多聚磷酸盐的恢复关闭了与运动和侵袭相关的基因，同时开启了与细胞粘附和稳定性相关的基因。
该研究还探讨了为何以往使用多聚磷酸盐作为癌症治疗手段的效果褒贬不一。研究人员指出，仅仅将多聚磷酸盐添加到细胞培养基中往往会失败，因为细胞会通过消耗自身的内部储备来进行反应。通过使用脂质纳米颗粒将分子直接递送到细胞内，研究人员绕过了这种防御机制，并成功补充了内部供应。研究结果表明，膜结合多聚磷酸盐的缺失是正常细胞转化为转移性细胞的一个基本步骤。通过恢复这种古老而简单的分子，研究人员能够逆转侵袭性癌细胞的行为，这为遏制疾病扩散提供了一种潜在的新策略。这项工作强调了，一种基础的无机聚合物，在经历了数十亿年的进化后，依然在现代细胞复杂的决策过程中扮演着决定性的角色。
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