Proton FLASH radiotherapy enhances control of triple-negative breast cancer through STING-IRF3 and CD8+ T-cell immunity
本研究表明，质子FLASH放疗通过激活STING-IRF3通路以增强CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫，从而通过同时实现正常组织保护和改善肿瘤反应来扩大治疗窗口，进而提升对小鼠三阴性乳腺癌的控制效果。
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放射治疗是现代癌症治疗的基石，利用强大的能量束来摧毁恶性细胞。几十年来，主要目标是在杀死肿瘤的同时，尽可能保护周围的健康组织。由于这种能量在破坏癌症的同时也会损伤附近的器官，因此实现这种平衡往往非常困难，这限制了医生能够安全给予的辐射剂量。最近，一种被称为 FLASH 放射治疗的新方法出现了。FLASH 不再是在几分钟内缓慢地输送辐射，而是在不到一秒钟的时间内交付整个剂量。早期研究表明，这种超快速的交付可以保护健康组织免受损伤，但科学家们一直不确定这种速度是否也会改变治疗对肿瘤本身的影响。具体而言，目前尚不清楚这种速度是否能帮助人体自身的免疫系统更有效地识别并对抗癌症。
宾夕法尼亚大学和居里研究所的研究人员致力于通过一种被称为三阴性乳腺癌的极具侵略性的乳腺癌类型来回答这个问题。这种癌症之所以难以治疗，是因为它缺乏许多其他药物所针对的特定受体，并且在治疗后经常复发。研究团队使用了植入了类人三阴性乳腺肿瘤的小鼠，以比较两种质子辐射。质子是能够精确瞄准肿瘤的微小粒子。在一组中，辐射是以标准速度进行的，类似于目前患者接受的治疗。在另一组中，完全相同的辐射量是以 FLASH 速度进行的，速度比标准速度快了数千倍。研究人员想要观察，辐射的交付速度（而非仅仅是总能量）是否会改变治疗结果。
结果显示，辐射的速度具有显著意义。接受超快速 FLASH 质子治疗的小鼠，其肿瘤缩小的程度比接受标准速度辐射治疗的小鼠更大，且生长速度也更慢。在某些情况下，肿瘤完全消失且没有复发，这种情况在 FLASH 治疗中更为常见。这种效应在一种特定的肿瘤模型中最为显著，在这种模型中，FLASH 治疗还减少了扩散到肺部的癌细胞数量，而这是该疾病的一种常见且危险的并发症。研究人员发现，这种改善的控制效果不仅仅是辐射直接烧灼细胞的结果，而是由于身体免疫系统反应方式的变化。
当科学家观察肿瘤内部时，他们发现 FLASH 治疗触发了癌细胞内部更快、更强的报警系统。这个被称为 STING 通路的报警器就像是一个针对受损 DNA 的烟雾探测器。当 FLASH 辐射击中肿瘤时，它导致这个报警器比标准辐射更早、更响亮地鸣响。这种早期信号引发了被称为干扰素的化学信使的激增，这些信使就像是向免疫系统发出的战斗号角。因此，接受 FLASH 治疗的肿瘤吸引了更多的 CD8+ T 细胞，这些是经过专门训练以追踪并摧毁癌症的特化白细胞。这些细胞是人体对抗癌症的精锐士兵，它们在肿瘤内增加的存在感与更好的治疗效果直接相关。
为了证明这些免疫细胞是成功的关键，研究人员进行了一项关键测试。他们用 FLASH 辐射治疗了一组新的小鼠，但阻断了它们的 CD8+ T 细胞，从而有效地解除了它们的免疫系统。在这些小鼠中，FLASH 治疗的优势消失了；肿瘤生长得和接受标准辐射治疗的小鼠一样快。这证实了辐射的速度不仅仅是让细胞死亡得更快，而且是在积极地招募免疫系统来承担重任。此外，当团队将 FLASH 辐射与旨在增强免疫系统的免疫疗法药物相结合时，肿瘤缩小的速度甚至比使用标准辐射时更快、更彻底。接受这种联合治疗存活下来的小鼠对癌症产生了持久的记忆，这意味着如果癌症试图卷土重来，它们的免疫系统能够识别并拒绝这种疾病。
这项研究表明，辐射交付的速度是影响其疗效的一个强大因素，且独立于给定的总剂量。通过以闪电般的速度交付辐射，这种治疗似乎为免疫系统攻击肿瘤创造了一个更有利的微环境，同时仍能保护健康组织。这一发现为思考癌症治疗提供了一种新方式，即剂量的交付时间与剂量本身同样重要。虽然这些结果是在小鼠身上观察到的，但它们为探索超快速辐射是否能改善难治性癌症患者的预后提供了强有力的生物学依据，这有可能将一种局部治疗转变为一种能够动员人体自身防御机制的全身性疗法。
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