Somatic mutations and single-nucleus transcriptomics reveal uniquely human properties of neuronal aging
这项研究表明，尽管大脑皮层神经元中体细胞突变积累的年速率在六种哺乳动物物种中是保守的，但人类独特地积累了显著更高的总突变负荷，并表现出与神经退行性变及广泛的年龄相关转录组失调相关的独特突变模式，这表明人类特有的神经元衰老机制并未被动物模型完全捕捉。
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每个活着的细胞都携带著一份由DNA编写的指令库，这是一种在每次细胞分裂时都必须极其精确地进行复制的代码。然而，即便拥有强大的修复机制，微小的错误也难免会溜掉，并作为被称为体细胞突变的永久性变化而累积。这些错误发生在我们所有的细胞中，包括大脑中的神经元，而神经元的独特之处在于，它们在出生后既不分裂也不被替换。一旦神经元形成，它就必须在余下的生命中忠实地携带其DNA，而在人类身上，这可能跨越数十年。科学家们长期以来一直想知道这些突变随着我们年龄增长是如何变化的，以及与其它动物相比，人类漫长的寿命是否意味着我们的脑部会积累更多的遗传损伤。这个问题对于理解为什么人类如此独特地易受阿尔茨海默病等与年龄相关的脑部疾病影响，而我们的近亲（如黑猩猩）却很少遭受此类疾病的影响，具有核心意义。
一个研究小组试图通过直接观察人类及包括黑猩猩、猕猴、狨猴、雪貂和老鼠在内的其他五种哺乳动物的单个脑细胞DNA来回答这个问题。他们开发了一种全新的、高灵敏度的方法来读取单个神经元的遗传代码，从而能够统计出这些动物一生中积累的微小错误。他们的发现挑战了生物学中的一个流行观点。以往在肠道内壁等其他组织中的研究表明，长寿物种进化出了更慢的突变积累速度，从而在生命结束时保持较低的总遗传损伤。然而，在脑部，研究人员发现所有六种物种的神经元积累突变的速度几乎相同，大约每年新增18个错误。由于人类比老鼠或雪貂长寿得多，这种稳定的速率意味着，当人类步入老年时，其脑细胞携带的突变数量可能是老鼠的数百倍。
研究显示，虽然突变积累的速度在不同物种间相似，但错误的类型却显著不同。在人类中，一种涉及DNA字母特定开关的特定遗传变化模式，几乎只出现在我们衰老的脑部。这种模式与氧化应激（一种细胞磨损形式）有关，也更多地出现在患有神经退行性疾病的人类大脑中。研究人员认为，这种人类特有的损伤积累可能是我们长寿的一个副作用，也是我们的进化史尚未找到预防方法的一种现象。在肠道中，自然选择似乎能让长寿动物保持较低的突变率，但在大脑中，似乎缺乏这种同样的进化制动器，使得人类神经元在衰老过程中承担了沉重的遗传错误负担。
为了了解这些额外的遗传损伤对大脑的作用，该团队还检查了这些衰老神经元的基因活性。他们对比了年轻和年长的人类、黑猩猩以及猕猴的神经元遗传活性。结果显示出一个鲜明的差异：随着人类年龄的增长，负责维持蛋白质健康以及为细胞能量工厂产生能量的基因活性出现了大幅下降。虽然黑猩猩和猕猴也表现出一些类似的改变，但这种效应在人类身上更为严重且广泛。这表明，人类大脑独特的脆弱性不仅在于突变的数量，还在于那些突变（或导致突变的压力）如何破坏了维持神经元运作的基础机制。
这些发现描绘了一幅人类衰老有别于其他哺乳动物的图景。大脑似乎并未进化出与其他组织相同的抵御突变积累的保护机制，这可能是因为这些错误的后果只有在生殖期过后才会显现出来。研究表明，人类大脑在老年时出现的普遍衰退是我们寿命延长的直接结果，这种权衡使得我们的神经元承受了异常高的遗传损伤负荷，并相应地导致了维持细胞健康能力的失效。这项工作为为什么人类大脑衰老方式不同，以及为什么我们如此容易患上在近亲中罕见的疾病提供了一种新的解释，强调了我们生命的长度本身或许正是我们最大的生物学脆弱性的根源。
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