TxCyto: A machine learning framework for estimating cytokine activity from whole transcriptome
TxCyto 是一个深度学习框架，它能直接从全转录组谱中推断出 645 种细胞因子的活性和肿瘤分泌组，从而能够识别在不同癌症背景下与免疫治疗反应相关的细胞因子驱动机制。
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在人体内，细胞并非孤立存在；它们是一个庞大且繁忙的社区的一部分，需要不断的沟通来维持健康或对抗疾病。这种沟通高度依赖于一类被称为细胞因子（cytokines）的信号蛋白家族。可以将细胞因子想象成身体的短信或无线电广播：它们由一个细胞分泌，用以告知其他细胞该做什么，无论是发起攻击、愈合伤口，还是改变其行为。这些信号在从感染、自身免疫性疾病到癌症的各种病症中都至关重要。然而，追踪这些信息是极其困难的。细胞因子的产量极微，消失得很快，且其效果完全取决于它们所在的组织环境。因此，科学家们在历史上一直难以获得患者体内这些信号如何运作的完整图景，往往只能依赖于直接测量，而这种方法速度慢、成本高，且仅限于几十种类型的细胞因子。
一项新研究推出了一种名为 TxCyto 的工具，它改变了科学家观察这种“隐形对话”的方式。研究人员并没有尝试直接测量细胞因子——这就像是在风暴中试图听清一声低语——而是开发了一个机器学习系统，通过倾听细胞本身的反应来进行观察。其核心思想是，当细胞接收到细胞因子信号时，其内部的遗传指令会发生可预测的变化。通过读取组织样本的完整遗传谱系，该工具可以反向推导并估算出存在哪些细胞因子信号以及它们的活跃程度。这种方法允许研究人员从单一的遗传数据快照中，推断出 645 种不同细胞因子和分泌蛋白的活性，这一数字远超以往方法所能处理的几十种。
研究人员通过在一个包含来自 33 种不同癌症类型的近 9,500 个肿瘤样本的海量遗传数据集合上训练深度学习模型，构建了这一工具。他们教会了系统如何识别与特定细胞因子活性相对应的复杂遗传密码模式。为了确保工具的可靠性，他们利用各种独立数据集对其进行了测试，包括在实验中刻意添加或阻断细胞因子的实验。在这些测试中，模型正确地预测了当使用抑制剂时细胞因子活性会下降，以及当引入细胞因子时活性会上升。值得注意的是，基于大块组织数据（即所有细胞的遗传物质混合在一起的样本）训练的模型，比基于单细胞数据训练的模型更准确。这表明，整个组织社区的集体反应比观察孤立的单个细胞能提供更清晰的细胞因子活动信号，这可能是因为细胞因子会同时影响多种细胞类型，而它们的综合效应才是最重要的。
当将 TxCyso 应用于现实世界的临床问题时，其力量变得更加显著，例如为什么有些癌症患者对免疫疗法有反应，而另一些人则没有。免疫疗法的作用是唤醒免疫系统来对抗癌症，但它并不对每个人都有效。通过将 TxCyto 应用于患者开始治疗前的遗传数据，研究人员识别出了能够预测成功率的特定细胞因子模式。他们发现，一组一致的信号，特别是与干扰素-伽马（interferon-gamma）和免疫细胞招募相关的信号，与乳腺癌、黑色素瘤和肺癌的积极反应相关。相反，他们发现治疗耐药性通常与具有组织特异性的信号有关。例如，在肾癌中，耐药性与涉及血管形成的信号有关；而在肺癌中，则与涉及细胞柔韧性和发育的信号有关。这一发现表明，治疗失败的原因并非普遍存在，而是高度依赖于肿瘤所在位置的具体生物学特性。
除了预测个体患者的预后外，该工具还揭示了肿瘤隐藏的地理分布。利用空间数据（即绘制细胞在肿瘤内位置的数据），研究人员可以看到细胞因子的活动并非均匀分布。他们识别出了肿瘤内的特定“邻里”区域，在这些区域内，细胞因子信号显示出对治疗有高度反应的可能性，而在另一些区域，信号则暗示了耐药性。在肝癌患者中，这种空间分析使该工具能够高精度地分辨出响应区和非响应区，甚至能精准定位出单个肿瘤内可能产生耐药性的微小区域。这种绘制肿瘤功能图谱的能力，为理解癌症的复杂性提供了新途径，并有助于医生进行更精准的个性化治疗。
最终，TxCyto 代表了人类理解细胞语言的一个重要进步。通过将组织样本中的遗传噪声转化为清晰的细胞因子活动图谱，它提供了一个无需侵入性或受限直接测量即可观察免疫系统状态的窗口。研究人员已向科学界开放了该工具及其底层代码，为他人探索这些信号蛋白如何影响不仅是癌症，还包括衰老、自身免疫性疾病和发育等领域打开了大门。虽然该模型是基于遗传模式的估算而非直接的蛋白质测量，但它在多种实验中追踪生物学真实性的能力表明，它捕捉到了细胞因子活动的本质，为观察维持生命并驱动疾病的复杂通信提供了一个强大的新视角。
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