Cell Painting PLUS reveals phenotypic signatures for nephrotoxicity profiling in human RPTEC/TERT1
本研究表明，应用于人类 RPTEC/TERT1 细胞的 Cell Painting PLUS 技术能够有效识别出 300 多种化合物的独特形态特征，从而实现机制性肾毒性分析，并凸显了在下一代风险评估中使用生理相关细胞模型的重要性。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
为了了解新药可能如何伤害人体，科学家经常观察化学物质如何改变细胞的形状和行为。几十年来，这项工作很大程度上依赖于动物实验，但一项被称为“下一代风险评估”的现代趋势旨在用更快速、更具人类相关性的方法来取代这些测试。研究人员不再观察整个动物，而是使用培养皿中微小的活细胞来观察它们对化学物质的反应。实现这一目标的有力手段之一是拍摄数千张高分辨率的细胞照片并测量它们的特征，例如细胞核的大小或内部结构的纹理。这个被称为“高内涵成像”的过程为每种化学物质创建了一个详细的“指纹”。如果一种化学物质以特定方式改变了细胞的指纹，科学家通常可以推测出该化学物质正在攻击细胞机制的哪个部分。其目标是通过在试管中发现这些独特的生物特征，在危险药物到达患者身上之前及早发现它们。
一支研究小组最近将这种成像技术应用于一种特定的真人肾脏细胞，以观察他们是否能更好地预测肾脏损伤。他们使用了一种名为 RPTEC/TERT1 的细胞系，这种细胞系由人类肾脏组织培养而成，其行为非常类似于肾脏过滤管的细胞。科学家们用数百种不同的化学物质处理这些细胞，包括已知的肾脏毒素、生长因子以及一组具有已知靶点的参考药物。他们使用了一种先进的成像方法，称为 Cell Painting PLUS，通过多种染料为细胞染色，以突出显示线粒体、DNA 和细胞骨架等不同的内部部分。通过拍摄照片并分析数千个微小细节，他们创建了一幅关于每种化学物质如何改变肾脏细胞的巨大图谱。
结果显示，肾脏细胞会对它们所面临的毒物类型做出非常具体的反应。某些化学物质（如重金属）会导致整个细胞出现广泛的混乱，破坏几乎所有的内部组成部分。而另一些则更为精准。例如，某些导致 DNA 损伤的药物会导致细胞的遗传物质看起来有所不同，而另一些压力作用于细胞蛋白质制造工厂的药物则会导致内部膜肿胀。研究人员发现，他们可以根据这些视觉变化将化学物质进行分组。即使是作用方式相反的药物，例如一种增加特定细胞部分的亮度，而另一种减少其亮度，也能被轻易区分开来。这种细致程度使得团队能够按作用机制对化学物质进行分类，本质上是根据它们破坏细胞的方式，而非仅仅根据它们是否杀死细胞来进行整理。
该研究的一个关键部分涉及将这些人类肾脏细胞与另一种更常用的细胞系——源自骨肿瘤的 U2OS 进行比较。这些骨细胞要敏感得多；它们对许多化学物质反应强烈且更容易死亡。相比之下，肾脏细胞更强韧，表现出的变化也较少。这起初可能看起来像是一个劣势，但研究人员认为这实际上是一个更真实的模型的标志。肾脏细胞保持了它们天然的、紧密排列的结构，并以一种镜像真实人类肾脏表现出的方式抵抗损伤。当团队观察特定药物时，他们发现肾脏细胞能更好地展示肾脏相关问题的独特特征，例如细胞骨架或能量中心的改变，而骨细胞则更擅长展示 DNA 损伤的迹象。这表明，使用与所研究器官相匹配的细胞类型，比单纯使用反应最剧烈的细胞类型更为重要。
研究还揭示了肾脏细胞能够检测出针对同一通路药物之间的微妙差异。例如，在测试阻断涉及细胞生长的特定信号通路的药物时，当测试作用方式相同的药物时，肾脏细胞会产生非常相似的视觉模式，但对于作用方式不同的药物，则会产生不同的模式。这种区分相似效应与相反效应的能力在骨细胞中并不那么清晰。研究人员得出结论，虽然肾脏细胞整体反应性较低，但它们的反应在理解肾脏毒性方面更具生物学意义。他们证明了这种成像方法在应用于正确的人类细胞类型时，可以提供关于化学物质如何威胁肾脏的清晰、详细的图像，为依赖于人类生物学而非动物模型的安全性测试提供了一种强大的新工具。
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