Longitudinal imaging of single cells in opaque tissue with cell chirp ultrasound
本文介绍了“细胞啁ر声”（cell chirp），这是一种高灵敏度的超声成像技术，它利用基因编码的气泡囊泡，通过利用其对频率编码声波的独特谐波响应，实现了在光学不透明组织内对单个、基因定义的细胞进行实时、纵向的追踪。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
在人体深处，光线无法传播很远。当光线撞击皮肤、肌肉和器官时，会发生散射并逐渐衰减，这使得标准照相机无法看到隐藏在黑暗中的单个细胞。对于需要追踪稀有细胞（例如可能逃离肿瘤并开始形成新肿瘤的极少数癌细胞，或正在对抗感染的特定免疫细胞）的医生和科学家来说，这是一个重大问题。虽然基于光学的工具在靠近表面的地方效果良好，但在生命与疾病交织的浑浊深处却会失效。为了看到这些隐藏的角色，研究人员转向了声音。超声波可以穿透数厘米厚的生物组织，提供了一种无需切开身体即可观察内部的方法。然而，传统的超声波会同时观察所有事物，导致单细胞在周围组织的嘈漫背景中变得模糊不清。多年来，科学家们一直致力于让超声波变得足够灵敏，以便在忽略周围器官的同时，能够识别出单个细胞。
加州理工学院的一个研究小组现在通过一种他们称为“细胞啁啾”（cell chirp）的新方法解决了这个问题。他们开发出一种利用声波来寻找并计数那些经过基因编程、表现得像微小隐形气泡的单个细胞的方法。这些细胞含有被称为“气泡囊”（gas vesicles）的充气结构，这些结构由蛋白质组成，在受到声波冲击时表现出与正常组织不同的特性。研究人员发现，如果用一种特定类型的声波——一种改变音调的长而连续的扫频音——去冲击这些细胞，就能让这些细胞发出一种正常组织不会产生的独特音符。通过只监听这种特定的音符，他们可以过滤掉周围身体的噪音，清晰地看到这些细胞。这项技术使他们能够观察这些稀有细胞在几天或几周内的移动、生长或消失，而整个过程动物保持存活且细胞不受伤害。
研究人员首先在一个模拟人类组织的凝胶罐中进行了受控环境下的初步测试。他们将少量携带这些气泡囊的工程化细胞放入凝胶中，并与成千上万个不携带气泡囊的普通细胞混合在一起。使用他们的新型声波方法，他们能够以近乎完美的准确度找到并计数这些特殊细胞，其计数结果与在显微镜下观察同一样本的结果相吻中。相比之下，旧的超声方法要么漏掉了许多此类细胞，要么将其与背景噪音混淆。这种新方法非常灵敏，即使是在埋藏在一百万个其他细胞深处时也能检测到单个细胞。它还证明了其温和性：由于声波经过了特定频率的调节，它们能让气泡囊振动而不使其破裂，从而允许研究人员反复扫描同一样本，而不会破坏信号。
受到这些结果的鼓舞，团队转向了活体动物，以观察该方法在真实的、复杂的生物环境中是否有效。他们通过注射混合细胞在小鼠体内制造了肿瘤。大多数细胞是普通的，但极小比例的细胞携带了气泡囊。研究人员在随后的几天里使用“细胞啁啾”法扫描肿瘤。随着他们开启产生气泡囊的基因，超声图像突然亮起了成千上万个清晰的点，每一个点都代表一个细胞。当他们关闭基因或用更强的声音故意弄破气泡囊时，这些点就消失了。这证实了信号确实来自工程化细胞而非周围组织。团队还展示了他们在超声影像上看到的点数与预期的细胞数量相匹配，证明了该方法不仅能检测到细胞的存在，还能测量细胞的数量。
当研究人员观察不同细胞群对治疗的反应时，这项技术的真正威力显现了出来。在一次实验中，他们创建了一个包含两种细胞类型的肿瘤：一种是针对新癌症疗法的目标细胞，另一种则不是。该疗法旨在仅杀死目标细胞。使用“细胞啁啾”法，研究人员可以观察到目标细胞随时间消失的过程，而未被针对的细胞依然存在，尽管肿瘤的总大小变化不大。这揭示了一个标准测量手段会错过的隐藏动态。在第二个实验中，他们反转了设置，将气泡囊放在了未被针对的细胞上。令人惊讶的是，他们发现这些未被针对的细胞也开始死亡。这表明，一旦免疫系统被激活去杀伤目标细胞，也会对附近的非目标细胞产生“旁观者效应”式的攻击。如果没有观察这些特定、稀有细胞个体进行的能力，这种微妙但重要的生物学反应将无法被察觉。
这项工作证明，现在已经可以高精度地追踪活体组织深处具有特定基因定义的细胞的命运。该方法不需要手术，也不需要注入会迅速流失的对比剂。相反，它依赖于细胞自身产生信号，从而实现长期的重复观察。通过结合穿透浑浊组织的能力与检测单细胞的灵敏度，这种新方法为观察驱动疾病与康复的稀有细胞群的行为打开了一扇窗户。它提供了一种实时观察肿瘤演变或免疫反应过程的方式，揭示了关于细胞如何相互作用及生存的细节，而这些细节此前一直处于隐匿状态。
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