Do LLM Proposers Improve Budgeted Search for Ionizable Lipids?

在向人体内递送救命药物的竞赛中，科学家们依赖于一种被称为脂质纳米颗粒的微小类脂肪气泡。这些气泡充当保护性载体，将脆弱的遗传指令运送到需要的细胞中。让这些载体发挥作用的关键在于一种特定的成分：可电离脂质。这些是特殊的脂肪分子，可以根据其所处的环境改变其电荷，从而使其能够在进入细胞后打开并释放其货物。设计这些脂质是一个复杂的谜题。化学家可以通过混合不同的化学构建模块来创造数百万种潜在的候选者，但实验室测试过程缓慢、昂贵，且受限于同时能进行的实验数量。核心挑战不仅在于寻找一种好的脂质，而是在预算耗尽之前找到最好的那一个。

多年来，研究人员一直希望人工智能，特别是大语言模型，能够比传统方法更快地解决这个谜题。这些计算机程序通过海量的文本和数据进行训练，擅长发现模式并产生新想法。其设想是，人工智能可以作为一个创造性的伙伴，提出人类可能永远想不到的新颖脂质结构，从而加速更好的药物发现。然而，直到现在，还没有一种严谨的方法来测试这些人工智能系统是否在严格的时间和资源限制下，在执行搜索新分子的特定任务时确实更胜一筹。一项新研究引入了一个名为 LEAF 的框架来直接回答这个问题，通过一场受控且公平的对决，让人工智能与成熟的计算机算法展开竞争，看谁能先找到最有效的脂质。

研究人员搭建了一个数字实验室来模拟发现过程。他们创建了一个包含超过 30,000 种可能脂质结构的庞大虚拟空间，这些结构由一组特定的化学构建模块组成。为了模拟现实世界的测试成本，他们设定了一个严格的预算：搜索只能“询问”40 个候选者的性能。在这个模拟中，每个脂质的真实性能由一个基于真实实验数据训练的冻结计算机模型决定，该模型充当一个完美且恒定的评判者。目标是观察哪种方法——人工智能还是经典的计算机搜索——能在 40 次尝试内识别出性能最高的脂质。该研究测试了四种不同规模的大语言模型（从小型到大型），并将它们与两个标准基准进行了对比：随机搜索（即通过偶然机会选择候选者）以及遗传算法（一种经典的计算机技术，通过不断混合和变异已发现的最佳候选者来使解决方案进化）。

结果清晰且令人意外。尽管人工智能备受追捧，但没有任何一个语言模型优于传统方法。事实上，人工智能模型在处理一个特定的低效问题上表现得很吃力：它们不断建议那些已经被测试过或与其记忆中分子几乎完全相同的脂质。对于其中一个较小的模型，近 80% 的建议都是它已经见过的分子的精确重复。这意味着很大一部分珍贵的预算被浪费在了重复劳动上。即使研究人员试图通过强制模型避免重复来修复这一问题，人工智能仍然无法找到比简单的遗传算法或随机搜索更好的解决方案。较大的模型在重复问题上犯错较少，但它们并没有变得更擅长寻找最佳脂质；它们只是停止了自我重复，却并未获得任何实质性的优势。

研究进一步深入探讨了人工智能失败的原因。研究人员检查了模型是否真的利用了提供给它们的信息（例如之前脂质的性能评分）来指导其下一步的建议。他们发现，虽然可以通过提示词引导模型查看这些数据，但这并不能改善其搜索结果。在某些测试中，研究人员向模型提供了关于哪些脂质较好的错误信息，而模型仍然未能有效地调整其策略。人工智能似乎只是在进行表层的数据交互，生成的推理文本看起来很智能，但并未转化为更好的化学发现。研究还检查了每种方法找到的最佳脂质。虽然人工智能确实发现了一些有前景的结构，但它们并不一致地优于由旧的、更简单的算法发现的结构。遗传算法和随机搜索在紧凑的预算内找到高性能脂质的能力同样出色。

这项研究并非暗示人工智能在化学领域没有地位，但它确实对当前零样本模型在这一特定任务中的不足之处进行了具体的诊断。失败的原因不在于模型的智能程度不足，而在于其利用有限资源时的效率低下。研究强调，在一个每一次实验都至关重要的领域，仅仅拥有强大的人工智能是不够的；系统必须能够提出真正新颖的想法，而不是在重复工作中浪费时间。研究人员得出结论，在受控条件下，在固定预算下，测试的语言模型并未比经典方法提供改进。至少目前来看，寻找更好脂质的最有效路径仍然是经过数十年改进的、经过验证的传统算法，而非最新一代的生成式人工智能。