DAP12-deficient microglia adopt a TREM2-independent antigen-presenting state with a glial-to-neuronal cascade in Nasu-Hakola disease
这项研究揭示了在 Nasu-Hakola 病中，DAP12 缺陷的小胶质细胞会采取一种独特的、由 CIITA 驱动的、MHC II 类分子高表达的抗原提呈状态，这种状态不同于依赖于 TREM2 的脂质程序，并触发了一场以星形胶质细胞全反应性、少突胶质细胞成熟丧失以及神经元活动下降为特征的协调性胶质向神经元级联反应。
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人类大脑是一个广阔而安静的城市，数以十亿计的细胞在这里协同工作，维持着我们的思考、运动和记忆。在这些重要的居民中，最关键的是被称为小胶质细胞（microglia）的大脑免疫细胞。与奔向战场对抗感染的身体士兵不同，这些大脑的守护者通常在静默中巡逻，清理碎片并关注邻居的情况。它们通过一套复杂的信号系统与其他脑细胞进行交流，就像一个中央交换机，决定何时保持冷静，何时变得活跃。当这个交换机损坏时，后果会非常严重。一种罕见且具有破坏性的疾病——纳苏-哈科拉病（Nasu-Hakola disease），就是由于这个交换机的特定遗传指令缺失而导致的。这种疾病既会导致严重的骨折，也会导致记忆力和人格能力的迅速衰退，最终导致痴呆。几十年来，科学家们一直知道该疾病是由一个损坏的基因引起的，但他们并不完全理解当那个基因失效时，大脑内部究竟发生了什么。是大脑仅仅停止了运转，还是进入了一种混乱且有害的状态？
一支研究小组最近致力于回答这个问题，他们通过直接观察一位因纳苏-哈科拉病去世的患者的大脑组织来进行研究。由于这种疾病非常罕见，全球仅有约200例报告病例，寻找可供研究的样本极其困难。研究人员获得了一位患病近三十年的女性的大脑组织，以及一位年龄相仿的健康女性的大脑组织。他们利用先进技术读取了大脑单个细胞内的遗传指令，重点关注了两个关键区域：处理人格和决策的前额叶皮层，以及对记忆至关重要的海马体。通过逐个检查细胞，他们能够精确地看到缺失的基因是如何改变小胶质细胞的行为，以及这些变化是如何像涟漪一样影响周围其他细胞的。
他们的发现令人惊讶。他们原以为在缺失该基因的情况下，小胶质细胞可能会停止工作或变得不活跃。然而，小胶质细胞却转化成了一种高度活跃、具有攻击性的状态。它们不再仅仅是巡逻，而是变成了不断试图向免疫系统传递信息的细胞，仿佛在持续鸣响警报。这种状态是由一种特定的内部机制驱动的，并不依赖于那个损坏的基因。然而，小胶解释细胞未能激活其正常反应中的第二个关键部分。在健康的大脑中，当小胶质细胞变得活跃时，它们还会开启一个清理脂肪和脂质的程序，这对于维持神经纤维周围的绝缘层至关重要。而在患病的大脑中，这个清理程序完全缺失了。小胶质细胞陷入了一种只有高度戒备却无法执行必要清理工作的状态。
这种不完整的状态对大脑的其他部分产生了毁灭性的影响。研究人员追踪了这些过度活跃的小胶质细胞发出的信号，发现它们正在干扰并伤害它们的邻居。被称为星形胶质细胞（astrocytes）的结构支持细胞变得过度反应，并失去了保护大脑免受金属毒性的能力。负责制造神经周围脂肪绝缘层的细胞——少突胶质细胞（oligodendrocytes），开始逐渐消失。剩下的极少数细胞也无法生产构建和修复神经覆盖物所需的脂肪。这种绝缘层的缺失意味着神经纤维本身开始崩溃。最后，负责传递电信号的神经细胞，特别是那些在前额叶皮层的神经细胞，开始失去其放电和通信的能力。它们停止了维持功能所需的能量生产，并失去了向其他细胞发送信号所需的机制。
研究表明，这种损伤在脑内分布并不均匀。最严重的效应出现在白质中，即神经纤维长距离传输的大脑深层区域。在这些区域，小胶质细胞最为活跃，神经绝缘层的丧失也最为彻底。研究人员还发现，这种损伤模式在不同的大脑部位是一致的，这表明损坏的基因触发了一个特定的连锁反应，从小胶质细胞开始，并向外扩散，进而破坏周围的组织。这一发现有助于解释为什么纳苏-哈科拉病会同时影响骨骼和大脑，因为相同的遗传开关控制着两处的免疫细胞。这也阐明了为什么该病会导致痴呆：大脑的免疫细胞不仅没有保护网络，反而成为了一个持续产生压力源的来源，导致神经细胞萎缩。
通过如此详细地绘制这一过程，研究人员为大脑免疫系统功能失调提供了清晰的图景。他们表明，这种疾病不仅仅是细胞功能的简单失效，而是一个复杂且活跃的过程，即免疫细胞改变了身份并发出有害信号。这种理解至关重要，因为它表明治疗该病可能不需要修复损坏的基因本身（目前这还无法实现），而是去阻止小胶质细胞发出的有害信号。如果科学家能够学会如何平息这些过度活跃的细胞，或者帮助它们完成清理任务，那么减缓这种罕见疾病造成的损伤或许成为可能。此外，由于相同的遗传通路也涉及阿尔茨海默症等更常见的痴呆类型，这些发现也能为理解和治疗这些疾病提供新的线索。这项研究是对一个破碎大脑内部运作机制的一次罕见且详尽的审视，它将过去的谜团转化为了通往未来的清晰地图。
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