Dysregulation of epithelial differentiation architecture underlies field cancerization in head and neck cancer
这项研究揭示，头颈部癌症中的场效应癌变并非由肿瘤与相邻正常组织之间的共同驱动突变所驱动，而是由上皮分化结构的根本性失调所驱动，这种失调创造了一个在组织学上表现正常但在分子水平上已被预激的环境，从而导致肿瘤复发。
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即使外科医生成功切除了肿瘤，癌症也经常会复发。在头颈部癌症中，这种复发率超过了一半，使患者陷入第二次、通常更具侵略性的战斗之中。几十年来，医生和科学家一直怀疑，可见肿瘤周围的组织并非真正健康，即使在显微镜下看起来很正常。这个被称为“场”（field）的周围区域被认为已经为癌症做好了准备，隐藏着能够让新肿瘤生长的分子变化。主流理论一直认为，这些变化是由主肿瘤中发现的相同基因突变驱动的，像污渍一样向外扩散。然而，这一观点从未经过足以区分“共享遗传原因”与“组织本身发生的更微妙变化”所需的精确测试。了解这个“场”的真实本质至关重要，因为如果组织发生了标准病理学无法察觉的变化，那么目前的手术边缘可能会留下未来疾病的种子。
弗雷德·哈钦森癌症中心（Fred Hutchinson Cancer Center）和华盛顿大学的一个研究小组致力于通过检查 HPV 阴性头颈部癌症患者的组织来解开这个谜团。他们为每位患者收集了来自四个不同位置的样本：肿瘤本身、紧邻肿瘤的组织、口腔另一侧看似健康的组织以及血液。通过对比这些样本，他们可以区分出由患者环境引起的变化与针对癌症部位的具体变化。他们的调查从对 DNA 的深度观察开始。他们测序了细胞的全基因组以寻找突变，并检查了大范围的染色体错误。结果令人惊讶。虽然肿瘤旁的组织确实含有突变细胞的扩张群体，但这些遗传错误很少与驱动主肿瘤的突变相匹配。此外，在“场”组织中发现的突变在不同患者之间并不一致。这一证据有力地反驳了“场”因共享主肿瘤的特定基因突变而发生癌变的观点。相反，数据表明，组织环境本身已经发生了改变，创造了允许突变细胞生长、即便这些细胞携带与癌症不同的遗传错误也能生存的条件。
为了理解这种改变的组织环境中发生了什么，研究人员转向了单细胞多组学技术，这种技术可以同时读取成千上千个独立细胞中的活跃基因和可及的 DNA 区域。他们首先利用口腔另一侧的组织绘制了口腔衬里的正常架构。他们发现了一个清晰、有序的层级结构：一个极少分裂的底层干细胞层，一个正在积极分裂并准备分化的中层细胞，以及一个形成保护屏障的顶层成熟细胞层。这种结构由精确的信号平衡和遗传程序维持。当他们检查肿瘤旁的组织时，发现这种有序的层级结构崩溃了。中层和顶层的细胞不再表现正常。它们保留了底层干细胞的遗传标记，未能完全发育成熟为应有的保护屏障细胞。与此同时，负责构建最终屏障的基因未能开启。
这种组织结构的崩溃不仅是基因活动的问题，还体现在细胞的物理行为上。在健康组织中，细胞分裂仅限于中层。然而，在“场癌化”组织中，细胞在顶层也在进行分裂，而该区域本应只充满死亡、脱落的细胞。研究人员通过标记组织样本中的分裂细胞证实了这一点，显示活跃生长区已向上扩张到了不属于它的区域。该组织失去了空间约束，表现得如同处于早期异型增生状态，尽管病理学家在切片下观察不到任何异常。
在这个混乱的景观中，研究人员发现了一群在健康组织中并不存在的独特细胞。他们称之为“涌现状态”（emergent state）细胞。这些细胞表达了正常标记与癌症相关标记的混合特征，有效地架起了健康组织与全面肿瘤之间的桥梁。它们专门出现在组织的中间层，即正常层级开始崩溃的区域。这些细胞失去了定义正常皮肤和口腔衬里的遗传程序，并获得了与侵袭和应激反应相关的程序。它们还从周围环境中接收到不同的信号，以一种健康细胞所不具备的方式与附近的免疫细胞和支持细胞进行交流。这表明，场癌化是由组织身份的重编程驱动的，它创造了一个许可性的环境，使得细胞即使在没有定义主肿瘤的特定突变的情况下，也能获得类癌特征并进行扩张。
研究结论指出，头颈部癌症的高复发率很可能是由于组织架构的这种根本性紊乱造成的。“场”不仅仅是携带肿瘤突变的载体；它是一种失去了维持秩序和分化能力的组织。这种结构的丧失创造了一片肥沃的土地，促使癌症回归，其驱动力在于细胞之间如何交流以及它们如何调节自身的身份。通过识别这些特定的分子和结构变化，研究人员为看待那些看起来正常但实际上处于风险中的组织提供了一种新方法。这种理解上的转变将关注点从寻找共享的基因突变，转向了识别组织自然组织结构的崩溃才是场癌化的核心驱动因素。
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