Long terminal repeats influence deletion propensity and genome instability in proviruses across major retroviruses
本研究表明，逆转录病毒长末端重复序列（LTRs）显著导致了 HIV-1、HIV-2 和 HTLV-1 中前病毒的大规模内部缺失和基因组不稳定性，而缺乏 LTR 的载体则基本保持完整。
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以 RNA 而非 DNA 携带遗传密码的病毒，在感染人类细胞时面临着独特的挑战。为了生存和复制，它们必须首先将自身的 RNA 转换为 DNA，然后将这段新生成的 DNA 直接缝合进宿主自身的染色体中。一旦发生这种情况，病毒 DNA 就会成为细胞蓝图的永久组成部分，这种状态被称为前病毒（provirus）。对于像 HIV 这样会导致终身感染的病毒，这些前病毒可以在细胞内隐藏数十年，形成一个极难消除的库。令科学家和医生感到沮丧的一个现实是，这些隐藏的病毒拷贝大多是破碎的。它们通常缺失了大量的遗传代码片段，导致无法进行繁殖。虽然研究人员长期以来一直怀疑，在最初的复制过程中发生的错误可能导致了这些断裂，但病毒自身促成这种损伤的具体特征一直是一个谜。了解为什么病毒基因组会发生崩解至关重要，这不仅有助于弄清病毒如何在体内持续存在，也有助于设计更安全的、利用病毒 DNA 进行基因治疗的工具。
在最近的一项研究中，研究人员试图测试病毒基因组的末端（即被称为长末端重复序列，long terminal repeats）是否在导致这些大型内部缺失中起到了直接作用。这些长末端重复序列是侧翼包围病毒基因的专门 DNA 序列，它们的作用类似于“书签”，帮助病毒整合并控制自身的活动。为了在不涉及病毒主动复制的复杂情况下进行研究，团队使用人类细胞系构建了一个受控实验。他们创建了四种不同版本的病毒 DNA 模型。其中三个模型包含了来自不同人类逆转录病毒（HIV-1、HIV-2 和 HTLV-1）的长末端重复序列。第四个模型是对照组，其这些重复序列被完全移除。每个模型都被设计为携带两个发光标记：一个发出蓝色光，另一个发出红色光。如果插入细胞后的病毒 DNA 保持完整，细胞将同时发出蓝色和红色的光；如果丢失了一大块 DNA，细胞将失去蓝色光，仅保留红色光。
研究人员使用一种精确的分子工具，在人类 DNA 的一个特定且安全的位置进行切割，然后插入这些病毒模型。随后，他们观察了细胞数周时间，以观察发生了什么情况。结果令人震惊：含有长末端重复序列的模型所对应的细胞经常失去蓝色光，这表明病毒 DNA 遭受了大规模的内部缺失。相比之下，没有这些重复序列的模型大多保持完整，同时发出蓝色和红色的光。这种差异足以表明，这些病毒末端序列的存在会主动促进 DNA 的断裂。团队进一步分析了破碎的部分，发现缺失通常发生在特定的模式中，断裂点处存在短小的匹配序列，这表明细胞自身的修复机制参与了这种损伤。
有趣的是，研究还显示病毒的类型也很重要，尽管由于样本数量的原因，这种差异在统计学上并不具有决定性。基于 HIV-1 和 HTLY-1 的模型表现出比基于 HIV-2 的模型更高的破碎倾向，但研究人员指出，还需要更多数据来确认这种差异是否真实存在。至关重要的是，实验证明即使没有病毒自身的酶，这些断裂也会发生，这证明了病毒 DNA 本身的结构（特别是长末端重复序列）是其不稳定性的关键因素。研究人员还观察到一小部分仅发出蓝色光的细胞，经查发现这些细胞丢失的是红色标记。这些细胞表现出一种不同的破碎模式，看起来像是细胞修复工具在修复切口时常犯的一种错误，而非由病毒末端引起的特定效应。
通过将病毒 DNA 从其余的感染过程中分离出来，这项工作阐明了关于病毒持续存在的一个基本环节。它表明，那些允许病毒整合进我们基因组的结构，同时也可能使这种整合变得脆弱。研究结果表明，长末端重复序列不仅仅是消极的标记，它们还是导致缺陷型病毒拷贝形成的积极参与者。这一见解有助于解释为什么如此多的病毒库是由破碎的、无感染性的片段组成的。虽然该研究是在受控的实验室环境中进行的，尚未考虑到活体人类复杂的环境，但它为理解病毒架构如何影响基因组稳定性提供了一个清晰的框架。随着科学家继续开发治愈 HIV 或利用病毒载体进行基因治疗的策略，了解这些特定的末端序列会触发自身的破坏，为提高安全性与有效性提供了新的目标。
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