Female microglia show heightened responses to aging and amyloid pathology in mice and humans
本研究表明，与雄性相比，雌性小胶质细胞对衰老和淀粉样蛋白病理表现出更强的反应，揭示了在小鼠和人类中均存在的涉及 APP 和神经炎症的保守性别偏向性调节网络，这强调了在临床前阿尔茨海默病研究中纳入生物学性别的至关重要性。
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阿尔茨海默病是一种破坏性的疾病，它会影响大脑的运作能力，但它对每个人的影响并不尽相同。几十年来，医生和科学家一直知道，这种疾病在女性中比在男性中更为常见，且女性往往承受着与之相关的更严重的身体损伤。尽管存在这种明显的差异，其背后的原因却一直是一个谜。许多针对阿尔茨海默病的研究依赖于动物模型，而这些模型并不能完全捕捉到人类大脑缓慢、自然的衰老过程，而且许多研究未能仔细观察性别生物学之间的差异。如果不了解性别如何影响这种疾病，就很难开发出对每个人都同样有效的治疗方法。
在一项新的研究中，研究人员试图通过观察大脑的免疫细胞——即小胶质细胞（microglia）来解开这个谜团。这些细胞充当大脑的“清洁工”，不断扫描碎片和损伤。研究团队检查了在遗传程序上会被诱发产生淀粉样蛋白斑块（阿尔茨海默病的标志之一）的小鼠大脑，以及仅仅是正常衰老的小鼠大脑。他们使用了先进的工具来读取单个细胞内的遗传指令，从而能够精确观察雄性和雌性小胶质细胞如何对衰老和疾病做出反应。随后，他们将这些发现与人类大脑的数据进行对比，以观察这些模式是否在不同物种间保持一致。
研究人员发现，雌性小胶质细胞对衰老和淀粉样蛋白斑块的存在反应要比雄性剧烈得多。虽然雄性和雌性小鼠体内的物理斑块堆积量相似，但雌性细胞的活跃程度要高得多，它们进入高度反应状态的速度也更快。这种强化的状态涉及炎症信号的激增以及一种与该疾病相关的特定免疫反应。研究表明，这种差异不仅仅是微小的变化，而是雌性大脑免疫系统处理压力和损伤时的一种根本性转变。
为了确保这些发现并非小鼠所特有，研究团队将他们的结果与数百个大脑的数据进行了对比。他们发现，同样的模式也存在于人类身上：在患有阿尔茨海默病的人类大脑中，雌性小胶质细胞表现出与男性相比类似的反应性和炎症信号增加。这表明，驱动女性中该病高发率的生物学机制，深深植根于女性免疫细胞对病理变化的反应方式中。研究还确定了驱动这一差异的特定基因和信号分子，其中包括一种被称为 APP 的蛋白质，该蛋白虽以作为淀粉样蛋白斑块的来源而闻名，但在细胞通讯中似乎扮演着更广泛且具有性别差异的角色。
这项工作的最显著意义之一在于，它挑战了“疾病进展仅仅是因为斑块增多”的观点。在研究的小鼠中，雌性小鼠拥有与雄性小鼠相同数量的斑块，但它们的细胞却处于更高的警报状态。这表明，个体的性别决定了大脑对疾病的反应，这种反应独立于损伤的程度。研究人员还注意到，以往许多研究使用的动物模型是通过过度表达致病基因来制造人工条件的。通过使用一种能更紧密模拟自然衰老过程的模型，本研究提供了一个更清晰的现实世界图景。
研究结果指向了一个在雌性体内更为活跃的不同类型脑细胞之间的复杂信号网络。这个网络涉及告诉细胞生长、移动和对抗炎症的分子。研究表明，这些信号受到性激素和位于性染色体上的基因的共同调节，创造了一个让雌性细胞更容易产生强烈反应的生物环境。虽然这项研究并未提供即时的疗法，但它为理解为什么女性更容易受到阿尔茨海默病影响提供了关键的地图。通过识别这些特定的通路，科学家现在可以寻找能够平息这种过度活跃的免疫反应的方法，从而可能开发出针对患者特定生物学的定制化疗法。这项工作强调，要真正理解并治疗阿尔茨海默病，我们必须通过性别的视角来观察大脑，承认男性和女性的大脑可能需要不同的健康与康复方案。
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