ESCRT-dependent YAP degradation by AKT blockade overcomes adaptive resistance to RAS(ON) inhibition in pancreatobiliary cancer
本研究表明，通过卡派赛韦（capivasertib）抑制 AKT 会触发依赖于 ESCRT 的 YAP 溶酶体降解，从而克服对 RAS 通路抑制的适应性耐药，并显著改善胰胆管癌的治疗效果。
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癌细胞是生存大师，它们不断重构内部机制以逃避旨在杀死它们的药物。在胰腺和胆管的侵袭性癌症中，一种常见的耐药策略涉及一种名为 YAP 的蛋白质。这种蛋白质充当主开关，开启有助于肿瘤生长并忽略治疗的基因。多年来，科学家们一直知道另一种蛋白质 AKT 有助于保持 YAP 处于活跃状态，但他们并不了解两者相互作用的全貌。普遍观点认为，细胞通过一个被称为蛋白酶体的细胞回收中心来清除不需要的蛋白质，将其粉碎。然而，这一观点在理解如何当癌细胞决定反击时永久停止 YAP 时留下了空白。
梅奥医学中心的一个研究小组现在发现了一条不同的、隐藏的路径，细胞利用这条路径来破坏 YAP，并且他们找到了一种迫使癌细胞使用它的方法。通过使用一种已批准用于乳腺癌的药物来阻断 AKT 蛋白，他们发现癌细胞不仅停止制造 YAP；它们还主动将现有的蛋白质引导至另一个处置系统——溶酶体，在那里被溶解。这一发现具有重要意义，因为它揭示了这些致命肿瘤生存方式中的一个新弱点。研究人员表明，将这种 AKT 阻断剂与针对 RAS 蛋白（这些癌症的常见驱动因素）的药物相结合，可以克服通常会阻碍治疗奏效的耐药性。在实验室模型中，这种组合不仅减缓了肿瘤生长；在一种特定的原位模型中，它导致了六只小鼠中的四只出现了近乎完全的肿瘤消退。
研究始于观察人类胆管肿瘤内部复杂的信号网络。研究人员分析了数百种不同的酶（称为激酶）的活性，这些酶充当细胞的内部信使。他们发现 AKT 是这些肿瘤中最活跃且最重要的驱动因素之一。当他们在培养皿中用 capivasertib（一种阻断 AKT 的药物）处理癌细胞时，他们预期细胞会仅仅停止生长。相反，他们观察到了令人惊讶的事情：YAP 蛋白的水平在几小时内急剧下降。这并不是因为细胞停止了制造该蛋白；制造该蛋白的指令仍然存在。蛋白本身正在被破坏。
为了理解这种破坏是如何发生的，团队研究了负责分解蛋白质的细胞机制。他们首先检查了蛋白酶体，即细胞的标准蛋白质粉碎机。他们发现阻断蛋白酶体并不会阻止 YAP 的流失，证明这并非通常的处置路径。相反，证据指向了溶酶体，这是细胞的另一个部分，利用强大的酶来消化物质。当研究人员使用药物阻断溶酶体时，YAP 蛋白保持完好，证实了细胞正将 YAP 引导至这个特定的消化系统进行破坏。
研究人员随后确定了将 YAP 引向这个溶酶体“垃圾桶”的具体向导。他们发现一种名为 AMOTL2 的蛋白质是关键的桥梁。在正常情况下，活跃的 AKT 蛋白会控制 AMOTL2，防止其抓取 YAP。当研究人员阻断 AKT 时，AMOTL2 被释放出来并立即结合 YAP，将其护送至溶酶体。为了证明这是关键步骤，他们从癌细胞中去除了 AMOTL2 的基因。没有了这个向导，即使在阻断 AKT 时，细胞也无法破坏 YAP。这证实了 AMOTL2 是解锁 YAP 破坏之门的必要钥匙。
这种机制为治疗已对标准疗法产生耐药性的癌症提供了强大的新策略。研究人员知道，许多此类肿瘤最终会对针对 RAS 蛋白（这些癌症中的常见突变）的药物失去反应。他们怀疑这种耐药性是由 YAP 介入以维持细胞存活所驱动的。他们通过创建了学会忽略一种强效 RAS 阻断剂的癌细胞来测试这一点。这些耐药细胞显示出高水平的活跃 AKT 和低水平的 YAP 磷酸化（一种通常标记蛋白质用于破坏的化学标签）。当他们用 AKT 阻断剂处理这些耐药细胞时，细胞对该药物变得高度敏感，且 YAP 蛋白被迅速降解。
最令人信服的结果来自在活体动物中的测试。研究人员使用了一种能够密切模拟人类胆管癌的小鼠模型，将肿瘤直接生长在肝脏内。他们分别使用 RAS 阻断剂、AKT 阻断剂以及两者的组合来治疗小鼠。接受单独使用 RAS 药物的小鼠看到其肿瘤生长，且大多数未能存活。接受单独使用 AKT 药物的小士虽有一定获益，但肿瘤依然存在。然而，同时接受两种药物的小鼠表现出了显著反应。在接受联合治疗的小鼠组中，六只小鼠中有四只在研究结束时仍然存活，而在仅接受 RAS 药物治疗的小鼠组中，六只中只有一只存活。在这些存活的动物中，肿瘤几乎消失殆尽，留下了健康的肝组织。
为了看看这一发现对人类患者是否重要，团队查看了来自大规模胆管癌患者群体的数据。他们发现，如果患者的肿瘤具有这种溶酶体处置系统所需的组件（特别是名为 PDCD6IP 的成分）的高水平，其预后较差。这表明，虽然这些肿瘤具有侵袭性，但也准备好易受 AKT 阻断策略攻击。研究人员提出，正是使这些肿瘤变得危险的机制可以被用来对付它们。如果一个肿瘤具有这种处置系统的高水平，阻断 AKT 可能会触发一次大规模的、自我毁灭式的 YAP 蛋白清理，从而有效地解除癌症的耐药性。
该研究还阐明了哪些情况并未发生。研究人员明确展示了 YAP 的破坏并不依赖于细胞的自噬过程（一些其他研究曾暗示的另一种自我清理方法）。他们还排除了该药物仅仅是停止细胞制造新 YAP 的可能性；蛋白原本就在那里，并且正在被积极移除。研究结果提供了一张清晰、逐步的生物过程图谱：阻断 AKT 会释放对 AMOTL2 的刹车，然后由 AMOTL2 将 YAP 引导至溶酶体进行破坏。
这项工作不仅仅是观察某种药物是否有效，它解释了拆解癌细胞的物理机制。通过识别特定的向导蛋白和处置路径，研究人员为联合疗法开辟了一条新途径。结果表明，对于患有这些难以治疗的癌症的患者，将 AKT 阻断剂添加到现有治疗中可以防止肿瘤发生适应并存活。研究结论指出，这种内源性的蛋白质破坏途径是一个真实的、可操作的目标，有助于克服长期限制胰腺和胆管癌症治疗成功的适应性耐药。
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