BUDDY: An interactive web platform to accelerate the functional modeling of human missense variants using Saccharomyces cerevisiae orthologs
作者提出了 BUDDY，这是一个交互式网络平台，通过整合生物信息学工具、结构可视化以及人工智能辅助的实验设计，简化了酿酒酵母（*Saccharomyces cerevisiae*）中人类错义变异的功能建模，从而加速了变异分析，并使其对于没有生物信息学背景的用户而言也变得易于使用。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
现代医学已经进入了一个读取个人基因组代码变得常规化的时代。科学家现在可以快速且廉价地对患者进行全基因组测序，揭示个体之间成千上万的微小差异。然而，这种速度也创造了一个新的瓶颈。虽然研究人员可以轻松找到这些被称为“变异”的遗传差异，但他们往往无法说明这些差异的具体作用。许多此类变化被标记为“意义不明的变异”。它们既可能是导致疾病的遗传错误，也可能只是无害的特征。由于无法得知其中的区别，医生无法提供精准的诊断或定制化的治疗方案，使患者处于一种不确定的状态。
为了解决这个问题，科学家需要通过实验室测试这些变异，以观察它们如何影响生物功能。一种强大的方法是使用酵母——一种与人类共享许多基本生物过程的微型真菌。由于酵母生长迅速且易于操作，它成为了一个快速且高效的测试场。如果人类的遗传错误导致了酵母细胞出现问题，研究人员就可以观察到这种失败，并了解该错误的运作方式。挑战在于，建立这些测试是一个缓慢且复杂的过程，需要处理众多的不同计算机数据库，并编写复杂的代码来将人类基因与对应的酵母基因进行匹配。这一障碍阻碍了许多研究人员和学生使用这一强大工具。
一组研究人员现在开发了一种旨在消除这些技术障碍的新型数字工具。该工具被称为 BUDDY（意为“用于酵母诊断发现的生物信息学实用程序”），这是一个作为整个流程核心枢纽的网络平台。BUDDY 不再强迫科学家在多个网站之间跳转以寻找基因匹配、序列比对和设计实验，而是将所有这些步骤整合到一个易于使用的界面中。该系统直接连接主要的遗传数据库，以获取有关人类变异的信息，然后自动寻找对应的酵母基因。随后，它会进行必要的比较，以确保人类和酵母的版本足够相似，从而能够用于测试。
该平台的功能不仅限于简单的匹配。它包含一个可视化工具，允许用户并排查看人类和酵母蛋白质的三维形状，并突出显示遗传错误在结构中的具体位置。它还会根据现有数据计算特定变异具有危害性的可能性。或许最显著的是，该工具整合了一个人工智能助手。这个功能不仅仅是展示数据；它能阅读收集到的信息并建议具体的实验。它可以推荐在酵母实验室中运行哪些生物学测试以观察变异是否会导致问题，甚至可以设计精确的 DNA 指令，通过编辑酵母基因组来引入人类的错误。该系统足够智能，能够根据安全性过滤其建议，确保所提出的实验适用于大学课堂等环境。
研究人员通过两组不同的对象测试了该系统的速度和易用性。一位已经熟悉以往手动操作方式的资深生物学家使用 BUDDY 来为实验做准备。该工具将计算机端准备工作所需的时间从平均近 19 分钟缩短到了不到 1 分钟。这种显著的速度提升意味着科学家现在可以在一天内评估更多的变异。为了测试该工具的可访问性，研究人员还将它交给了一名此前未接受过计算机科学或遗传学培训的一年级医学生。在经过简短演示后，该学生能够独立使用该平台识别出五种与某种癌症相关的特定遗传变异，并设计出一套完整的实验方案，以便在酵母中进行测试。
研究表明，这种精简的方法可以解锁大量此前无法测试的遗传变异。通过分析数据，研究人员估计，人类中大约 9% 到 15% 的不确定遗传变异可以通过这种基于酵母的方法进行建模。这代表了目前存在于医疗记录中却未被充分利用的大量遗传数据的重要部分。该工具并不声称能解决所有的遗传谜题，因为酵母缺乏人类所拥有的复杂组织和器官，这意味着某些人类特有的问题无法在单细胞生物中体现出来。然而，对于那些在物种间保守的变异，BUDDY 提供了一条清晰、快速且易于实现的路径，用以理解其功能。
通过将碎片化的工作流整合为一个用户友好的统一平台，这项工作证明了先进的遗传研究并不一定局限于高度专业化的实验室。该工具旨在保持开放和免费，允许资源有限环境下的研究人员和学生参与到解码人类基因组的努力中。其最终目标是将日益增长的“不确定遗传发现”转化为可操作的医学知识，帮助明确哪些遗传变化是危险的，哪些是安全的，从而提高诊断的准确性和医疗护理的质量。
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