PACAP engages distinct signaling programs across cortical neuronal and non-neuronal cell types

大脑并非一个静态的机器，而是一个动态的景观，其中的化学信使不断调节着神经活动的音量。在这些信使中，神经肽是一种小型的类蛋白质分子，它们作为调节因子，精细地调整着电路对压力、恐惧和学习的反应方式。其中一种分子——垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP），长期以来一直被认为在脑部处理恐惧和适应压力方面发挥着关键作用。在人类中，控制 PACAP 及其受体的基因变异与患创伤后应激障碍（PTSD）的风险升高有关，尤其是在女性身上。这使得该分子成为理解大脑如何编码创伤记忆的研究热点。然而，一个主要的谜题仍然存在：接收 PACAP 信号的受体几乎存在于大脑中的每一种细胞类型中，从发射电信号的神经元到维持大脑环境的支持细胞。如果同一个信号被如此多的不同部分接收，大脑是如何产生特定且有组织的行为，而不是产生一团混乱的反应呢？

维也纳医科大学的一个研究小组致力于通过观察颞联合皮层来解决这一谜题，该区域对于学习对特定声音产生恐惧感至关重要。他们想看看 PACAP 受体的广泛存在是否意味着每种细胞类型的反应都相同，或者大脑是否拥有一种隐藏机制，以确保信号根据接收者的不同而被进行不同的解读。通过在小鼠身上结合先进的成像技术与遗传工具，他们绘制了究竟哪些细胞携带该受体，以及当信号到达时这些细胞如何表现。他们的工作表明，虽然受体无处不在，但细胞的内部机制却并非如此。相同的化学信息会触发截然不同的反应，这使得大脑能够精确地协调复杂的恐惧反应。

研究人员首先确认了该受体分布的广泛程度。利用一种可以点亮细胞内特定遗传指令的技术，他们发现该受体存在于绝大多数抑制性神经元（充当大脑“刹车”的角色）以及几乎所有的星形胶质细胞（负责滋养和保护神经元的支持细胞）中。它也存在于大多数兴奋性神经元（大脑活动的主要驱动者）中。这证实了 PACAP 影响大脑的潜力在这一区域内确实是普遍存在的。然而，研究人员怀疑，拥有接收器并不意味着每个细胞听到的都是同一首歌。为了测试这一点，他们转向了急性脑片实验，在那里他们可以直接向特定的细胞群施加 PACKAP，并使用敏感的荧光传感器观察细胞内部发生了什么。

当研究人员将 PACAP 应用于兴奋性神经元时，细胞通过增加一种称为环腺苷酸（cAMP）的分子水平做出反应，这是一种常见的化学信使，有助于调节神经元放电的强度。然而，细胞并未显示出钙离子的激增，而钙离子是另一种通常与即时细胞活动相关的化学信号。相比之下，当研究人员观察星形胶质细胞时，情况却大不相同。这些支持细胞通过触发其内部钙库的强力释放来响应 PACAP，这一过程是由不同的信号通路驱动的。值得注意的是，星形胶质细胞也增加了它们的环腺苷酸水平，这意味着它们正在同时运行两个截然不同的信号程序。这一发现表明，大脑利用相同的外部信号，根据细胞类型的不同来触发不同的内部对话，从而使单个分子能够协调信息处理神经元与维持环境的支持细胞之间的活动。

研究进一步检查了被称为生长抑素阳性细胞的特定类型抑制性神经元，这类细胞已知负责控制其他神经元的输入。当 PACAP 到达这些细胞时，它导致它们变得在电学上更加活跃，即更容易放电。这种效应是由涉及一种称为 MEK 的蛋白激酶和一种钠通道的特定连锁反应驱动的，这一机制不同于在其他细胞中看到的简单化学变化。这表明 PACAP 不仅仅是被动地向这些细胞传递信号；它还积极地改变它们的物理状态，使其更具反应性。通过使这些抑制性细胞更加活跃，PACAP 可以有效地收紧特定神经回路的“刹车”，从而塑造恐惧记忆的处理方式。

为了了解这一切在活体动物中是如何发生的，研究人员在小鼠学习对特定声音产生恐惧时，实时观察了这些细胞。他们发现，当小鼠听到预示着轻微电击的声音时，颞联合皮层的兴奋性神经元变得高度活跃。这种活动的强度与小鼠表现出的恐惧冻结行为密切相关，这表明这些细胞正在编码威胁的记忆。有趣的是，抑制性神经元也对声音做出了反应，但它们的活动模式讲述了另一个故事。虽然它们处于活跃状态，但它们的活动模式与冻结行为并不具备相同的相关性。相反，它们的活动似乎在抵消兴奋性细胞，可能起到一种平衡作用，以防止恐惧反应变得过于剧烈。

研究人员随后测试了是否可以通过关闭这些特定细胞来阻止恐惧记忆。他们在记忆测试期间使用了遗传方法，使携带 PACAP 受体的兴奋性神经元失活。令人惊讶的是，关闭这些细胞并没有阻止小鼠出现冻结行为。这表明，虽然这些细胞在恐惧学习过程中是活跃的，并且是记忆回路的一部分，但它们并不是冻结行为的唯一驱动者。大脑可能依赖于一个复杂的网络，其中多种细胞类型共同促成了最终的结果，因此仅关闭一组细胞不足以打破这一链条。这突显了神经回路的韧性和冗余性，即多种路径可以导致相同的行为结果。

研究还探讨了这些细胞如何与其他大脑区域连接。颞联合皮层的兴奋性神经元向包括杏仁核（恐惧处理的核心）和纹状体（涉及动作选择）在内的多个区域发送长程连接。研究人员发现，PACAP 可以影响这些不同神经组反应的速度，这表明化学信号有助于同步远端脑区的活动。然而，尽管存在这些内部信号和连接性的变化，在应用 PACAP 时，突触处的神经递质释放并没有发生显著变化。这意味着在这种情况下，PACAP 的主要作用是调节细胞的整体兴奋性和状态，而不是直接改变两个特定神经元之间瞬时的连接强度。

最终，这篇论文描绘了一个远比简单开关板更为复杂的大脑图景。细胞上存在受体并不意味着会产生单一、统一的结果。相反，大脑进化出了一种系统，使得同一种化学信使可以在不同的细胞类型中激活不同的内部路径。在兴奋性神经元中，PACAP 通过一套工具起作用；在抑制性神经元中，它使用另一套；而在星形胶质细胞中，它则采用第三种方式。这种多样性使得单个分子能够指挥一场复杂的活动交响乐，确保大脑既能从威胁中学习并存储记忆，又能表达适当的恐惧反应而不至于失去控制。研究结果表明，要理解大脑的工作原理，或理解其在诸如创伤后应激障碍等疾病中为何出现异常，科学家必须超越单纯寻找受体的层面，转而研究每种细胞类型独特的内部机制。只有通过理解这些截然不同的程序，我们才能开始理解大脑是如何将化学信号转化为特定的、具有意义的行为的。