Flavonoid chronotherapy normalizes circadian dynamics and sleep architecture in mice with painful nerve injury
本研究表明，通过使背根神经节中的 Per2 基因动态恢复正常，慢性给予黄酮类化合物川瓣柚柚诺汀和橘柚柚诺汀，可以缓解周围神经损伤小鼠的神经病理性疼痛，并恢复其紊乱的昼夜节律和睡眠结构。
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疼痛与睡眠紧密相连，却往往在两个相反的方向上拉扯。当一个人遭受神经损伤时，由此产生的疼痛会粉碎睡眠，而缺乏休息反过来又会让疼痛感变得更加剧烈。几十年来，科学家一直将它们视为两个独立的问题，分别为其中之一开具止痛药或助眠药物。然而，越来越多的研究表明，疼痛和睡眠都受同一个内部计时器——身体的昼夜节律（生物钟）——所控制。这个存在于大脑及几乎所有组织中的生物钟，决定了我们在何时感到清醒以及何时感到疲劳，同时也影响着神经对疼痛的敏感程度。当这个内部时钟发生紊乱时（这在慢性神经损伤中经常发生），身体管理疼痛和休息的能力可能会随之崩溃。了解如何重置这个时钟，为治疗这种疼痛与失眠相互交织、互为因果的疾病提供了新的希望。
在最近的一项研究中，赫尔辛基大学的研究人员通过观察患有神经损伤的小鼠，探索了这种联系。他们关注的是一种被称为“保留神经损伤”的特定类型神经损伤，这种损伤会产生类似于人类神经病理性疼痛的慢性疼痛状态。为了观察疼痛如何影响身体的计时，研究人员使用了一种特殊的实验小鼠品系，其细胞会随着其内部时钟基因的节奏发出光芒。这使得科学家能够实时观察时钟的跳动，而不仅仅是通过在不同小时采集组织样本来获取快照，而是通过观察细胞在受到损伤后反应的连续节奏来进行观察。他们发现，当小鼠遭受神经损伤时，其痛觉神经中的节奏变得混乱且过于强烈。与此同时，小鼠的睡眠模式也发生了变化：它们在通常的休息时间里清醒的时间减少了，并且更多地处于一种较轻、且缺乏恢复性的睡眠状态。值得注意的是，这些睡眠障碍仅在雄性小鼠中被观察到，而雌性小鼠并未表现出如此显著的睡眠结构变化。
随后，团队测试了柑橘类水果中发现的天然化合物是否可以修复这些破碎的节奏。他们通过一个小泵向小鼠体内持续输送特定剂量，在两周内直接向其体内施用了两种特定的植物化学物质：柚皮素（nobiletin）和橘皮素（tangeretin）。这些化学物质以有助于同步生物钟而闻名。结果显示，这两种化合物都成功地平息了痛觉神经中混乱的节奏，使其恢复到正常、稳定的步调。更重要的是，其中一种化合物——橘皮素，对雄性小鼠的睡眠产生了卓越的效果。它扭转了由神经损伤引起的睡眠障碍，帮助小鼠恢复了清醒与深层休息之间的健康平衡。虽然另一种化合物有助于调节神经节奏，但并未能完全恢复睡眠模式。
该研究还观察了小鼠大脑中的电活动，以了解大脑波在睡眠和清醒期间是如何变化的。神经损伤导致了大脑活动的普遍增加，特别是在与警觉性和疼痛处理相关的中高频波方面，甚至在小鼠试图睡觉时也是如此。橘皮素治疗能够抑制这种过度的脑部活动，有效地消减了损伤所制造的“噪音”。这表明，该化学物质不仅仅是掩盖了疼痛，而是帮助恢复了让大脑能够妥善休息的底层生物学秩序。研究人员指出，虽然这两种化学物质都能减轻一种被称为“动态超敏反应”（即轻微触碰也会感到疼痛）的特定类型疼痛敏感性，但只有橘皮素成功修复了睡眠结构。这表明，尽管这两种化学物质在化学性质上非常相似，但它们对身体系统的作用方式略有不同。
通过将内部时钟的恢复与疼痛的缓解及健康睡眠的回归联系起来，这项研究指向了一种全新的思考治疗方式。研究表明，与其仅仅针对疼痛信号或失眠本身，不如通过修复身体的内部计时，从而同时解决这两个问题。研究结果提供了强有力的证据，证明昼夜节律的紊乱是神经性疼痛的一个关键部分，并且使用能够重置时钟的化合物可能是一种有效的策略，帮助患者康复。虽然这项研究是在小鼠身上进行的，但内部时钟和疼痛处理的机制在哺乳动物之间是共有的，这为未来开发针对整体而非仅仅针对单一症状的疗法提供了充满希望的路径。
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