Discovery of P1-P2 depeptidized boronic acid based Plasmodium falciparum SUB1 inhibitor
本研究报告了针对恶性疟原虫（*Plasmodium falciparum*）SUB1 的非肽类、去肽化硼酸抑制剂的合理设计与合成，这些抑制剂通过特定的结构修饰实现了低纳摩尔级的酶活性强度，但仍需进一步优化以提高细胞渗透性和红期抗疟活性。
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疟疾是一种无情的寄生虫，它隐藏在人类红细胞内，不断增殖直至破裂释放。这种逃逸（或称出胞）是寄生虫生命周期中的关键时刻，它依赖于一种特定的分子工具：一种被称为 SUB1 的酶。可以将 SUB1 想象成一把专门的剪刀，寄生虫必须利用它来剪断囚禁它的细胞膜。如果这些剪刀被卡住或损坏，寄生虫就无法逃脱，无法扩散，并最终死亡。由于这种酶对寄生虫的生存至关重要，且与人类酶的结构迥异，这为开发新药提供了一个极具前景的目标。挑战在于，科学家需要设计出一种能够有效卡住这些“剪刀”，同时又不会伤害人类宿主，且不会因过于复杂而难以被人体吸收的药物。
一段时间以来，研究人员已知某些被称为肽基硼酸的化学结构可以作为这种酶的强效抑制剂（或阻断剂）。这些分子通过模仿酶通常切割的天然蛋白质来发挥作用，使它们能够紧密结合在活性位点并阻断其功能。然而，这些早期的抑制剂构建起来像长长的氨基酸链，具有高度的“肽性”。虽然在试管实验中很有效，但这种肽性特征使得它们难以作为药物使用；它们难以穿透细胞膜，且在体内往往不稳定。新研究的目标是简化这些分子，剥离复杂的链状部分，同时保留其阻断酶的核心机制。
一个由来自拉脱维亚、英国和美国的科学家组成的团队，致力于重新设计这些抑制剂。他们首先观察了该酶的三维结构以及现有最佳抑制剂进入其中的方式。通过计算机建模，他们意识到抑制剂的一个特定部分（由两个氨基酸单元组成）并未与酶的活性位点产生关键接触。这一观察表明，该部分可以被移除，并由一个更简单的环状结构取代，而不会失去结合能力。他们用一个由苯环连接硼酸基团构成的核心，取代了那两个氨基酸片段，创造出了一个“去肽化”的版本，这个版本体积更小，且更具类药性。
随后，研究人员合成了一系列这种新型简化分子，并在实验室中针对疟疾酶进行了测试。他们的第一个重大发现是，苯环上特定化学基团的位置至关重要。当他们在环的中部连接一个羧酸基团时，该分子成为了极其强效的抑制剂。这个特定的版本（他们将其命名为化合物 3a）在极低的浓度下即可阻止酶的运作，仅需约每毫升十纳克即可见效。这比不含酸基的简单版本有了显著提升。团队通过计算机模拟确定，这种性能提升源于酸基与酶的特定部分形成了强烈的电荷吸引，从而有效地将抑制剂锁定在原位。
为了确保这些发现能转化为现实世界的药物，团队探索了是否可以用其他性质相似但性能更好的化学基团来替代羧酸。他们测试了各种替代品，包括模拟该酸的形状和电荷的基团。其中一个特别的替代品——N-酰基磺酰胺基团，证明了其效力几乎与原始酸相当，保持了对酶的高效能。然而，其他的尝试——例如将环本身更换为呋喃环，或者将酸基移动到环的不同位置——都导致分子完全失去了阻断酶的能力。这告诉研究人员，对于这类抑制剂而言，酸基的特定几何结构和化学性质是不可逾越的底线。
虽然这些新颖的抑制剂在试管实验中表现卓越，但当研究人员在生长在人类红细胞中的活体疟原虫上进行测试时，情况变得复杂了。在这些细胞实验中，表现最好的抑制剂虽显示出活性，但其效力远低于在试管中的表现，需要达到低微摩尔浓度范围才能减缓寄生虫的生长。研究人员怀疑，这种性能下降是由于这些分子在穿透宿主细胞及寄生虫自身的多重膜屏障以到达目标位置时遇到了困难。该酶储存在寄生虫内部一个名为外体（exoneme）的特定区室中，这些较小的分子可能无法高效地穿透这些屏障，从而在寄生虫逃逸前到达酶的位置。
研究结论指出，尽管通过移除肽链来简化抑制剂的策略在创造高效酶阻断剂方面取得了成功，但通往可用药物的旅程尚未完成。团队已经证实，苯基硼酸核心可以有效地靶向疟疾酶，并确定了使其紧密结合所需的精确化学特征。然而，在“试管阻断酶”与“细胞内阻断寄生虫”之间的差距表明，仍需进一步的改良，以帮助药物更好地渗透生物屏障。这项工作为下一代疟疾治疗药物提供了清晰的路线图，明确展示了哪些化学变化能提高效能，以及哪些方面需要改进以克服进入活体细胞的挑战。
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