SpaceBlocks: an expert-supervised workflow for cohort-level spatial transcriptomics analysis
SpaceBlocks 是一个可重复的、经专家监督的 Snakemake 工作流，它能够将跨多个平台的异质性单细胞分辨率空间转录组数据进行同质化处理，以实现可扩展的队列级分析，其在不同生物数据集中的应用已证明了其识别新型细胞类型、标志物表达模式以及疾病相关转录差异的能力。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
组织并非均匀的细胞汤，而是一个结构化的城市，其中位置决定了功能。几十年来，生物学家可以读取细胞内部的遗传指令，但他们必须将组织研磨成糊状才能做到这一点，从而丢失了每个细胞所处位置的地图。一种被称为空间转录组学的新技术解决了这个问题，它在保留细胞原始邻里关系的同时读取遗传密码。这使得科学家能够观察细胞如何与其邻居交流并组织成功能区，就像通过观察哪些商店、学校和住宅彼此相邻来了解一座城市一样。然而，这种观察组织的新方式带来了一个复杂的问题：采集这些图像的不同机器使用不同的语言。一台机器输出的数据格式，另一台机器可能无法读取，而且用于分析它们的软件工具往往处于孤立状态。当研究人员试图共同研究一组患者（即一个队列）时，他们面临着文件类型混乱且难以重复或验证的手动步骤。
为了给这种复杂性带来秩序，一个研究小组构建了一个名为 SpaceBlocks 的新数字工作流。可以将这个工作流想象成组织数据的通用翻译器和交通控制器。SpaceBlocks 并没有让每位研究人员都为每一次新实验构建自己的定制工具，而是提供了一条任何计算机都可以遵循的单一、标准化的路径。它接收来自不同高科技显微镜的原始、杂乱的输出，并将其转换为所有下游分析工具都能理解的干净、通用的格式。至关重要的是，该系统并不试图消除所有的决策自动化。研究人员在设计时，使其在关键时刻暂停并请求人类专家介入，例如决定哪些细胞足够健康以保留下来，或者如何根据其遗传特征对一组细胞进行标记。这确保了最终结果不仅是黑盒计算机程序的输出，更是经过科学判断验证的产品。
该团队在来自三种不同先进显微镜的大型组织样本集上测试了这个系统，涵盖了来自公共数据库的共计 37 个样本。这些样本包括多发性硬化症患者和结直肠癌患者的组织。该工作流成功处理了所有样本，证明了它能够处理不同的文件格式和变化的数据集规模，而不会发生崩溃。在一次涉及多发性硬化的案例中，该系统帮助研究人员识别出了之前分析中遗漏的脑部病灶中不同部分的特定遗传模式。它揭示了某些基因在特定的组织区域内是活跃的，从而更清晰地描绘了疾病如何影响不同区域。在另一个使用结直肠癌样本的测试中，该工作流帮助研究人员发现了之前被广泛使用的分析方法所忽略的三种不同类型的细胞。其中包括隐藏在肿瘤组织中、近在咫尺的免疫细胞和类神经细胞。
除了发现新细胞之外，该系统还展示了如何在考虑每个样本独特结构的情况下，将健康组织与患病组织进行比较。通过将细胞分组为“伪批量”（pseudobulk）概况——本质上是将特定区域内许多细胞的遗传信号结合起来，以获得更强、更清晰的信号——研究人员可以精确地定位在疾病状态下哪些基因正在开启或关闭。一旦人类专家设定了规则，系统就会自动运行这些复杂的比较，生成详细的图表和图谱，展示健康组织与恶性组织之间的差异。结果在不同机器之间保持一致，表明该工作流足够稳健，可以供其他希望在研究大规模患者群体时而不迷失于技术细节的科学家使用。
研究人员强调，这个工具并不是人类洞察力的替代品，而是一个支持它的框架。通过使分析步骤透明且可重复，SpaceBlocks 让科学家能够相信他们的发现是真实的，而非特定软件设置产生的偏差。该系统免费提供给任何人使用，且代码向公众开放，以便他人改进或适配新型显微镜。未来，该团队计划增加对更多成像技术的支持，并使流程的初始步骤完全开源，以消除对专有软件的依赖。目前，SpaceBlocks 为生物学领域一个日益增长的问题提供了切实可行的解决方案：即如何理解来自新一代组织制图机器的海量、复杂且多样化的数据，确保组织的故事能够被清晰且准确地讲述。
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