Transferrin receptor binding valency determines the circulating half-life and weight-loss efficacy of Fc-FGF21 in TfR-humanized mice
这项研究表明，虽然通过工程化改造使 Fc-FGF21 与人转铁蛋白受体 (hTfR) 结合旨在增强其通过血脑屏障的转运能力，但在人源化小鼠中，由此产生的二价 hTfR 结合作用剧烈缩短了该蛋白质的循环半衰期并消除了其减轻体重的功效，凸显了一个关键的设计权衡，即通过载体受体进行的全身性清除会损害代谢激素的治疗活性。
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人体依靠一套复杂的化学信使网络来管理能量、饥饿感和体重。在这些信使中，一种被称为成纤维细胞生长因子21（FGF21）的激素起到了强大的调节作用，它向身体发出信号以燃烧脂肪并改善糖分的处理方式。这种激素通过血液循环到达器官和大脑，从而帮助协调身体对食物的反应。然而，利用此类激素治疗肥胖存在一个重大障碍：大脑受到一个被称为血脑屏障的高度选择性屏障的保护。这个屏障就像一个严格的安全检查站，阻止血液中的大多数大分子进入脑组织。由于FGF21需要结合的受体在大脑中的数量很少，科学家们长期以来一直想知道，如果能强迫更多的激素穿过这一屏障，是否会使其成为一种更有效的减肥疗法。
为了测试这个想法，研究人员设计了一个新版本的激素，旨在搭乘前往大脑安全检查站的“顺风车”。他们将FGF21连接到一个分子载体上——这是一个经过修饰的抗体片段，被编程为识别并结合转铁蛋白受体。该受体大量存在于大脑血管表面，其正常功能是将铁输送到中枢神经系统。其逻辑是合理的：如果这种激素能够抓住这个受体，它或许就能被拉过屏障，并被递送到大脑深处，从而发挥其全部的代谢能力。团队创建了一种融合蛋白，该蛋白携带两个这样的结合臂，有效地让分子对受体拥有“双重抓力”，并在携带人类版本受体的基因改造小鼠身上进行了测试。
然而，结果揭示了一个令人惊讶且违反直觉的缺陷。当研究人员向带有人类化受体的小鼠注射这种双臂蛋白时，该疗法完全未能减轻体重。事实上，这种工程化激素几乎立即从血液中消失了，在被身体清除前仅维持了约四小时。与标准版本的药物相比，这是一个剧烈的下降，因为标准版本在体内可以保持活跃状态近五十小时。这种快速消失意味着激素根本没有足够的时间发挥作用，而增加大脑递送的预期益处也随之丧失。研究人员发现，这种旨在帮助药物进入大脑的机制，实际上导致了药物被身体自身的回收系统捕获并破坏。这种“双重抓力”太强了；分子并没有穿过屏障，而是被血管壁上的受体牢牢抓住，并被拖入细胞内进行分解。
并未因此气馁，团队调整了策略，试图看看一种更温和的方法是否奏效。他们重新设计了蛋白质，使其仅拥有一个受体结合臂，而不是两个。这一改变减弱了抓取的强度，理论上可以让分子更容易地释放并跨越屏障进行运输。在带有人类化受体的小鼠中，这个单臂版本的表现优于双臂版本。它在血液中停留的时间较长，持续了约十二小时，并且成功降低了体重，尽管效果不如不带受体结合特征的标准药物。这种“单重抓力”足以实现一定的运输，但仍然导致药物比预期更快地从系统中清除。研究人员还测试了仅携带一个人类受体基因拷贝的小鼠，希望减少体内的受体数量能减缓清除过程。但这并没有起到作用；药物仍然被迅速移除，且减肥效果依然有限。
这些发现表明，对于像FGF21这样依赖于在血液中持续存在来发挥作用的激素，使用强力的双侧连接大脑穿梭机的策略是适得其反的。研究表明，药物成功的最关键因素不在于有多少药物到达大脑，而在于它在整个身体内保持活跃的时间有多长。当穿梭机结合得太紧或具有多个接触点时，它就像一个“汇集器”，将药物从循环系统中拉走并将其摧毁，使其在发挥作用前就已失效。这项研究凸显了药物设计中一个艰难的平衡：必须在跨越脑屏障的需求与失去药物导致快速清除的风险之间进行权衡。作者得出结论，未来设计用于向大脑递送代谢激素的方法，必须优先考虑让药物在血液中维持足够长的时间，或许可以通过使用不同类型的穿梭机，或者通过设计更弱的连接，以确保分子有足够的寿命来有效治疗该疾病。
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