Identifying and Characterising Common Genetic Differences in Schizophrenia and Bipolar Disorder

想象一下，你的大脑就像一座繁忙的大都市。几十年来，科学家们一直试图绘制出一张地图，解释为什么有些人会陷入被称为“精神分裂症”的交通拥堵，而另一些人则会陷入被称为“双相情感障碍”的不同类型的交通拥堵。这两个疾病就像是相邻的城市，从远处看非常相似：它们拥有相同的天际线、相同的天气模式，甚至拥有许多相同的建筑。事实上，它们共享如此多的遗传“房地产”，以至于长期以来，研究人员一直认为它们只是同一个问题的不同版本。

但转折在于：尽管这些城市共享许多 DNA，但它们拥有使彼此独特的独特街区。为了寻找这些差异，科学家们使用了一种工具——全基因组关联研究（GWAS）。把这想象成一个巨大的探照灯，扫描你 DNA 中数百万个微小的开关（基因），看看在生病的人身上哪些开关被拨到了“开启”状态，而在健康的人身上又是如何。通常，人们会将生病的人与健康的人进行比较。但为了找出是什么让精神分裂症区别于双相情感障碍，你需要一个特殊的技巧：你必须直接将 A 城（精神分裂症）的病人与 B 城（双相情感障碍）的病人进行对比。这就像是在问：“如果你生活在精神分裂症的交通拥堵中，你会看到哪些特定的路标，而你在双相情感障碍的交通拥堵中却看不到？”这项研究正是这样做的，它在寻找指向其中一个城市而非另一个城市的遗传“路标”。

大搜寻：寻找遗传差异

在这项研究中，一个研究小组扮演了遗传侦探的角色。他们收集了 67,390 名精神分裂症患者和 41,917 名双相情感障碍患者的大规模人群。他们没有将他们与健康人进行比较，而是直接将这两组人群进行相互比较。他们正在寻找区分这两种疾病的遗传“指纹”。

他们发现了一个宝库，即人类基因组中 19 个特定的位置起到了区分作用。想象一下，这 19 个点就像是独特的街角。在其中的 16 个角落（占 84%），遗传信号完全相反。这就像是一个特定的遗传开关在精神分裂症中充当“通行”标志，而在双相情感障碍中则是“停止”标志。这是一个巨大的发现，因为它证明了这两类疾病不仅仅是同一种问题的不同程度，它们有着真正的、对立的遗传力量在起作用。

研究人员还发现了 4 个特殊的角落，它们非常微妙，以至于在单独观察精神分裂症或双相情感障碍时是不可见的。你需要将它们并排观察才能看到差异。这表明，“比较病人”的方法是一个超级强大的放大镜，可以发现其他方法会遗漏的线索。

这些基因是做什么的？

一旦找到了这 19 个点，团队就开始询问：“这里的生物学机制是什么样的？”他们将这些位置映射到了 102 个基因上。结果非常明确：这些基因几乎专门在脑部活跃。它们没有出现在肝脏、心脏或皮肤中。这就像是发现了一个只在图书馆开会、绝不在健身房开会的秘密俱乐部。

当他们进一步观察这些基因的具体功能时，发现了一个强烈的共同主题：神经元和突触。把神经元想象成你大脑中的电线，而突激则是这些电线相互交谈的连接点。研究表明，使精神分裂症变得独特的基因，大量参与了这些电线是如何构建以及如何连接的。这就像是发现精神分裂症的蓝图中有许多关于如何铺设地基和布线的额外笔记，而双相情感障碍的蓝图可能更侧重于内部的家具。这支持了这样一个观点：精神分裂症可能更深层地植根于生命早期的大脑发育过程。

现实生活中的“指纹”

为了验证这些遗传差异在现实世界中是否真的重要，研究人员在 817 名精神分裂症患者中进行了测试。他们基于那 19 个特殊地点建立了一个“遗传评分”。

这个评分讲述了一个清晰的故事：

• 时间点： 拥有这些特定精神分裂症基因较高评分的人，往往在较早的年龄发病。这就像是在疾病面前拥有遗传上的领先优势。
• 症状： 该评分与更严重的“阴性症状”（如情感淡漠、精力下降或缺乏情感表达）以及“思维紊乱症状”（如思维混乱）有关。有趣的是，双相情感障碍的遗传评分并不能预测这些特定的问题。这表明，精神分裂症特有的遗传部分正是驱动这些特定且难以治疗的症状的原因。

他们排除了什么

研究人员非常谨慎，以确保他们发现的不仅仅是两种疾病共有的东西。他们使用了一个特殊的过滤器，剔除了那些似乎会对两种情况产生相同影响的遗传位点。他们发现，虽然这两种疾病共享大量的遗传基础（约 68% 的风险是共享的），但使它们不同的主要是这些“相反”的信号，而不仅仅是相同信号的增强或减弱版本。

他们还指出，他们的发现主要针对精神分裂症。因为他们在研究中使用的精神分裂症样本量更大、数据更多，所以他们发现了更多指向精神分裂症的差异。他们承认，如果他们有更大规模的双相情感障碍患者群体，可能会发现更多独特的“仅限双相情感障碍”的位点。

总结

这项研究证实，虽然精神分裂症和双相情感障碍在遗传家族中是近亲，但它们有着截然不同的个性。差异不仅仅在于风险的“多少”，而在于风险指向的“方向”。精神分裂症独特的遗传因素似乎与大脑的布线方式及其连接方式深度相关，这可能解释了为什么这种疾病发病较早，并包含那些特定的、难以治疗的症状。这是在理解“即使有时看起来在讲述同一个情节，但它们实际上是两个不同的生物学故事”这一进程中迈出的重要一步。