ATP5PB suppresses colorectal cancer progression by restraining the Galectin-3/PI3K/AKT signaling axis
本研究表明，ATP5PB 通过与 Galectin-3 相互作用以抑制 PI3K/AKT 信号轴，从而发挥结直肠癌中抑癌因子的作用，进而抑制肿瘤进展，并可作为潜在的预后生物标志物和治疗靶点。
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结直肠癌是一种大肠内壁细胞失控生长，并往往扩散到身体其他部位并导致严重疾病的疾病。为了理解这一过程是如何发生的，科学家们研究了我们细胞内管理能量的微型机器，以及告诉细胞何时生长或停止的复杂化学信号。其中一个这样的机器是一种被称为 ATP 合酶（ATP synthase）的蛋白质，它就像细胞的电池充电器，产生生命所需的能量。另一个关键角色是被称为 PI3K/AKT 的信号通路，它就像一个主开关；当这个开关被过度开启时，它会推动细胞快速增殖并侵袭周围组织。多年来，研究人员已知，当这些能量机器发生故障或生长开关卡在“开启”位置时，癌症会变得更具侵略性。然而，这两个系统如何相互通信以驱动疾病的具体方式一直是一个谜。
一个研究小组通过研究名为 ATP5PB 的细胞能量机器的一个特定部分，着手解决这个谜题。他们首先通过查看来自数千名患者的海量遗传数据，然后检查了 87 名结直肠癌患者的组织样本。他们的发现令人震惊：在健康的结肠组织中，ATP5PB 蛋白含量丰富，但在癌变组织中，其含量显著减少。患者拥有的这种蛋白质越少，其癌症阶段就越晚期，越容易扩散到淋巴结，且生存时间往往也越短。这种模式表明，ATP5PB 的缺失不仅仅是疾病的副作用，更是驱动癌症生长和扩散的一个因素。
为了直接测试这个想法，科学家们在实验室中利用结直肠癌细胞进行了实验。当他们人工移除这些细胞中剩余的 ATP 5PB 时，细胞变得更加具有侵略性，生长得更快，并且更容易穿透屏障，模拟了侵袭性癌症的行为。相反，当他们强迫细胞制造比平时更多的 ATP5PB 时，细胞生长减慢，停止扩散，并且不太可能侵袭周围组织。这证实了 ATP5PB 起到了天然刹车的作用，限制了癌症变得危险的能力。
研究人员随后进行了更深入的研究，以了解这种蛋白质是如何工作的。他们发现 ATP5PB 与另一种名为 Galectin-3 的蛋白质有着直接的物理关系。在健康的细胞中，ATP5PB 与 Galectin-3 结合，从而对其进行控制。然而，当 ATP5PB 缺失时，Galectin-3 就会释放出来激活 PI3K/AKT 生长开关。研究表明，由于缺乏 ATP5PB 的约束，Galectin-3 会触发一系列事件，开启 PI3K/AKT 通路，导致有助于癌细胞分裂和突破组织屏障的蛋白质的产生。研究人员使用计算机模型和实验室测试对这种相互作用进行了可视化处理，证实了这两种蛋白质在物理上相互接触，并且 ATP5PB 的存在会抑制 Galectin-3 的活性。
为了观察这些发现是否在生物体内同样成立，该团队利用人类癌细胞在小鼠体内培育了肿瘤。注射了具有高水平 ATP5PB 细胞的小鼠发育出的肿瘤体积较小且生长缓慢。相比之下，注射了移除 ATP5PB 细胞的小鼠则发育出了大型且快速生长的肿瘤。在这些肿瘤内部，科学家可以看到，高 ATP5PB 肿瘤中的生长激活蛋白水平较低，而低 ATP5PB 肿瘤中则充满了这类蛋白。这证实了在实验室中观察到的机制在活体生物体内同样运作。
该研究得出结论，ATP5PB 的缺失是允许结直肠癌变得具有侵略性的关键步骤。通过未能约束 Galectin-3，细胞失去了对 PI3K/AKT 生长通路的控制，导致肿瘤快速扩张和扩散。虽然这项研究目前尚未提供新的治疗方法，但它确定了一个清晰的生物学机制，并表明恢复 ATP5PB 的活性或阻断 Galectin-3/PI3K/AKT 通路可能是未来疗法的一种有前景的策略。这些发现还强调，测量患者肿瘤中 ATP5PB 的水平可以帮助医生预测癌症的侵略性程度以及患者对治疗的反应情况。
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