NRF2/BACH1 control of tyrosine catabolism links oxidative stress to hepatocellular carcinoma progression
这项研究揭示了氧化应激通过激活 NRF2/BACH1 轴来抑制 L-酪氨酸降解途径，从而驱动肝细胞癌进展，并将酪氨酸积累及毒性代谢物堆积与不良临床预后联系起来。
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肝脏是人体的化学加工厂，不断地分解我们摄入的营养物质，以维持内部环境的稳定。它的关键职责之一是管理酪氨酸，这是一种存在于高蛋白食物中的氨基酸。在正常情况下，肝脏将酪氨酸转化为人体可以利用或排出的无害物质。然而，当这种分解过程失效时，有毒的副产物就会开始堆积，损伤肝细胞并可能导致癌症。这种功能的失效是名为遗传性酪氨酸血症 I 型这一罕见遗传病的特征，但酪氨酸处理能力的下降也见于常见的肝脏疾病和肝癌中，这表明两者之间存在着科学家长期以来一直试图理解的共同生物学机制。
多年来，研究人员已知在这一罕见遗传病和肝癌中，负责分解酪氨酸的酶都神秘地被关闭了。问题在于原因何在。是由于有毒物质的堆积直接破坏了这些酶，还是细胞为了防御而主动关闭了它们？西班牙 CIC bioGUNE 的一个科学家团队致力于解决这个谜题，他们通过创建一种能够模拟该疾病缓慢、亚急性进展过程的新型动物模型，从而能够观察生物变化随时间推移的过程，而不仅仅是看到最终灾难性的结果。
研究人员开发了一种携带特定突变的特殊品系小鼠，这种突变会削弱酪氨酸分解链中的最后一种酶。这些小鼠不会立即死亡，而是逐渐发展出疾病，最终演变为肝癌，就像人类患者一样。通过研究这些动物，团队观察到，随着酪氨酸有毒副产物的积累，肝细胞通过大幅减少用于分解酪氨酸的酶的产量来进行反应。这并非随机的失效；细胞正在主动抑制制造这些酶的基因。研究指出了原因：细胞核内一种被称为 NRF2 的主调节蛋白，它通常会被激活以保护细胞免受压力。在这种情况下，有毒物质的堆积触发了 NRF2，随后 NRF2 移动到 DNA 上并关闭了酪氨酸分解基因。
为了理解这个开关是如何工作的，科学家观察了 DNA 上空间的竞争情况。通常，另一种被称为 BACH1 的蛋白质会结合在酪氨酸基因上并保持其活性。然而，当细胞因酪氨酸堆积产生的压力而处于应激状态时，NRF2 的水平上升，并物理性地将 BACH1 从 DNA 上挤走，取而代之。一旦 NRF2 接管，它就会抑制这些基因，停止产生分解酶。这造成了一个悖论：细胞试图通过这种方式保护自己免受压力，却在无意中关闭了清除导致压力的有毒物质的路径。研究人员通过使用一种阻断 NRF2 的药物证实了这一机制；当他们用这种抑制剂治疗小鼠时，酪氨酸分解基因重新开启，有毒物质的堆积开始清除，从而证明了 NRF2 是导致关闭的直接原因。
这一发现表明，酪氨酸分解路径充当了氧化应激（由有毒化学物质引起的细胞失衡状态）的传感器。研究显示，在这一罕见遗传病中关闭这些基因的机制，同样也在常见的肝癌中发挥作用，解释了为什么肝癌患者通常具有高水平的酪氨酸且预后较差。研究结果表明，酪氨酸代谢的抑制不仅是疾病的副作用，更是细胞应激反应的直接后果。通过识别这一特定的调节开关，这项研究在氧化应激与肝癌进展之间建立了明确的分子联系，为可能恢复正常代谢并改善患者生存率的疗法提供了潜在的新靶点。
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