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Investigating the fundamental characteristics of retinal age models

这项研究表明，由于回归均值效应的影响，视网膜年龄差与全身性疾病之间的关联在不同年龄亚组中并不一致，且模型的泛化能力应基于应用特定效用而非仅基于年龄估计准确度来进行评估。

原作者： Yukun Zhou, Yiqun Lin, Ariel Ong, Matthew Wong, Yilan Wu, Wenyi Hu, Shubhank Verma, Broder Poschkamp, Lie Ju, Akshay Narayan, Sophie Martin, Maitrei Kohli, Fares Antaki, Alexander Heatley, Meng Wang

发布于 2026-07-13

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CC BY 4.0

原作者： Yukun Zhou, Yiqun Lin, Ariel Ong, Matthew Wong, Yilan Wu, Wenyi Hu, Shubhank Verma, Broder Poschkamp, Lie Ju, Akshay Narayan, Sophie Martin, Maitrei Kohli, Fares Antaki, Alexander Heatley, Meng Wang, Ke Zou, Zheyuan Wang, Eden Ruffell, Dominic Williamson, Justin Engelmann, Hyunmin Kim, Takahiro Ninomiya, Rahul Jonas, Yansong Liu, Zijie Cheng, Hanyuan Zhang, Hejie Cui, Hualiang Wang, Zuozhu Liu, Bin Pu, Chubo Liu, Kenli Li, Jiayang Xu, Xinpeng Ding, Guokai Zhang, Huazhu Fu, Zongyuan Ge, Xujia Liu, Mohammad Eslami, Milen Raytchev, Tobias Elze, Michael Morley, Neil Oxtoby, Daniel Alexander, Anthony Khawaja, Ching-Yu Cheng, Lisa Zhu, Yih-Chung Tham, James Cole, Carol Cheung, Pearse Santos, Siegfried Wagner

原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 ⚕️ 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。阅读完整免责声明

想象一下，你的眼睛就像一个高科技安防摄像头，它不仅能拍摄眼前的景象，还能秘密记录下你身体衰老的“生物时间戳”。科学家们称之为视网膜年龄（Retinal Age）。如果你的眼睛看起来比你的实际生日要老，这就被称为视网膜年龄差距（Retinal Age Gap, RAG）。长期以来，研究人员一直认为，巨大的差距意味着“糟糕，你的身体老化太快了，你可能会生病”。

但这项由来自伦敦大学学院和哈佛大学等机构的大规模科学家团队领导的新研究，决定将这个想法放在显微镜下进行审视。他们查看了超过 327,764 张视网膜图像，涵盖了 60,865 人，以观察事实是否真的如此简单。

这里有一个转折：“眼睛变老 = 身体变差”这一规则并不适用于所有人。

“重力”问题

研究人员发现，用于猜测视网膜年龄的计算机模型有一种奇怪的倾向，叫做回归均值（Regression-to-the-Mean, RTM）。把它想象成一个弹力球，它总是想落在房间的中间位置。

如果你是一个年轻人（比如20岁），而你的眼睛看起来有些衰老，模型可能会猜你25岁。这是一个正向差距，它正确地发出了信号：“嘿，出问题了。”但如果你是一个老年人（比如80岁），且眼睛状况很差，模型就会感到困惑。因为它被训练去猜测“平均值”，它会将自己的猜测向中间“拉低”。它可能会猜一个眼睛状况极差的80岁老人其实只有75岁。

这产生了一个负向差距（模型认为你比实际年龄更年轻），尽管你实际上病得很重。因此，在老年群体中，一个“负向差距”实际上意味着“生病了”，这与模型通常表达的意思完全相反！研究发现，这种“重力”效应在患有心脏问题或眼部疾病的人群中比在健康人群中更为显著。

年龄陷阱

由于这种“重力”的存在，年龄差距与疾病之间的联系会随着年龄的变化而改变。

在年轻人和中年人中： 较高的差距（眼睛看起来更老）强烈预示着健康状况不佳。
在老年人中： 这种联系会变弱，有时甚至会完全反转。研究表明，对于90岁以上的人群，通常作为警告信号的高年龄差距基本消失了，甚至发生了反转。

团队尝试通过“校准”模型（就像调整天平一样）或输入更平衡的数据来修复这个问题，但这种奇怪的“重力”效应依然存在。事实证明，这并不是一个可以简单修补的漏洞；它是这些模型运作方式的一个根本性特征。

解决方案：不要只靠猜测，要学会提问

那么，我们该如何解决这个问题呢？研究人员建议，我们不应该仅仅观察年龄差距，而是要询问模型：“这个人有多大岁数，以及他的年龄差距是多少？”

当他们在疾病预测数学模型中加入这种“交互作用”（结合年龄与年龄差距）时，效果变得更好。

对于年轻人和中年人，加入年龄差距提高了识别疾病的能力。
对于老年人，如果不包含这种交互作用，单纯加入年龄差距反而会让情况变糟（会导致误报）。但当他们包含了这种交互作用后，模型停止了这些错误，并保持了准确性。

它在其他人群身上有效吗？

团队在来自英国和巴西的另外三组人群中，使用不同的相机测试了他们的模型。

准确度： 模型在猜测英国组年龄方面表现不错（误差约为 3.80 岁），但在巴西组的表现则较为吃力（误差分别为 7.34 和 8.40 岁）。
惊喜之处： 尽管模型在猜测巴西组的精确年龄方面表现欠佳，但“年龄差距”仍然能够很好地识别出患病人群！

这表明，你并不需要一个完美的年龄猜测机器人来发现疾病。有时，即使是一个“笨拙”的机器人也能发现疾病的迹象，只要你知道如何针对特定人群来解读它的结果。

总结

这篇论文并不是说视网膜年龄没有用处。事实上，它证实了你的眼睛确实隐藏着关于健康的秘密。然而，它认为我们不能只使用一种“一刀切”的规则。

如果你还年轻，高年龄差距是一个红灯。如果你已经年迈，同样的红灯可能只是由模型的“重力”造成的误报。为了在现实世界中使用这一工具，医生和科学家必须保持谨慎：他们必须检查模型是否适用于他们的特定患者群体，以及他们的特定目标（是猜测年龄还是识别疾病）。

这项研究表明，在我们开始在医院应用这些工具之前，我们需要停止假设20岁的人和80岁的人遵循相同的规则。它提醒我们，生物学是复杂的，我们的计算机也需要学会变得更加灵活。

技术摘要：调查视网膜年龄模型的根本特征

问题陈述
通过眼底图像估算的视网膜年龄是一种生物学衰老标志物，其与实际年龄的偏差（称为视网膜年龄差距，RAG）被广泛用于预测不良健康结果。然而，对于理解 RAG 至关重要的视网膜年龄模型的根本特征仍未得到充分探索。具体而言，RAG 与疾病关联在不同年龄亚组中的一致性，以及这些模型在不同队列和成像设备之间的泛化能力，尚未得到充分理解。一个核心关注点是“回归均值”（RTM）效应——这是回归模型中的一种统计现象，即预测值会被系统性地拉向训练群体的均值。这可能导致对年轻个体的年龄高估，以及对老年个体的年龄低估。作者假设，健康人群与不健康人群之间差异性的 RTM 效应可能会导致 RAG 与健康状态之间的关联在不同年龄段表现出不一致性，从而在临床应用中可能导致误解。

方法论
本研究利用了一个大规模数据集，包含来自 AlzEye 队列（内部）以及三个外部队列（UK Biobank、BRSET 和 mBRSET）的 327,764 幅视网膜图像，这些队列具有不同的群体特征和成像设备。

模型架构： 视网膜年龄模型使用 Vision Transformer (ViT) 作为骨干网络开发，具体为在 LVD142M 数据集上预训练的 DINOv3-Large。该架构处理 224×224 的图像，通过平均补丁标记（patch tokens）形成一个 1,024 维的特征向量，并将其传递至自定义回归头（线性层、ReLU、dropout、最终线性输出）以估算实际年龄。
训练与评估： 模型在 AlzEye 数据集上进行训练。通过平均绝对误差 (MAE)、均方根误差 (RMSE) 和皮尔逊相关系数 ( $r^2$ ) 对性能进行评估。
关联分析： RAG 定义为估算的视网膜年龄减去实际年龄。采用逻辑回归分析 RAG 与疾病状态（不健康 vs. 健康，以及特定的疾病亚组，如心血管、慢性全身性及眼科疾病）之间的关联，并对实际年龄进行了调整。
调查 RTM： 作者通过建立年龄与健康状态之间的交互作用模型，明确测试了差异性 RTM。他们探讨了是否可以通过以下方式减轻观察到的不一致性：
1. 基于健康子集对 RAG 进行线性或二次项年龄校准。
2. 在平衡的年龄分布（在年龄分箱中进行均匀采样）上重新训练模型。
下游分类： 为了评估 RAG 在疾病检测中的效用，对比了三种逻辑回归模型：(1) 仅年龄；(2) 年龄 + RAG；(3) 年龄 + RAG + 年龄 × RAG 交互项。通过曲线下面积 (AUC) 以及基于阈值的指标（灵敏度、特异度、F1 分数）来衡量性能。
外部验证： 模型被应用于外部数据集，包括“现成使用”（无需重新训练）以及外部校准（在外部训练拆分上重新拟合逻辑回归系数和阈值），以评估其在不同指标下的泛化能力：年龄估算准确度、疾病关联强度以及分类性能。

关键结果

内部性能： 模型在内部测试集上的 MAE 为 5.31 年， $r^2$ 为 0.745。研究证实，在整体队列中，较高的 RAG 与各种疾病（心血管、慢性全身性、眼科疾病）呈正相关。
年龄依赖性的不一致性： 一个关键发现是 RAG 与疾病关联在不同年龄亚组间并不一致。虽然在青年和中年组观察到了正相关（较高的 RAG = 较高的疾病风险），但这些关联在最高年龄组（>80 岁）中减弱甚至发生了逆转（负相关）。
差异性 RTM： 这种不一致性归因于差异性 RTM。RAG 随年龄下降的斜率在不健康组 (-0.314) 中显著比健康组 (-0.184) 更陡峭。即使应用了线性或二次项年龄校准，甚至在平衡年龄分布重新训练模型后，这种差异效应依然存在，表明这是模型的根本特征，而非简单的由于数据分布或校准引起的伪影。
交互项的价值： 在疾病分类模型中引入“年龄 × RAG”交互项提高了性能，特别是在高龄组中——而在这些组中，仅仅将 RAG 添加到仅含年龄的模型中实际上会降低性能（AUC 从 0.585 下降到 0.494）。交互模型不仅保持了在年轻组中的性能增益，还缓解了在高龄组中的性能下降。
外部泛化性： 外部评估显示，模型性能因队列和应用场景的不同而表现出显著差异。
- 年龄估算： 模型在 UK Biobank 中的表现良好（MAE 3.80），但在 BRSET (MAE 7.34) 和 mBRSET (MAE 8.40) 中误差较大。
- 疾病关联： 尽管在 BRSET 和 mBRSET 中存在较大的估算误差，但在大部分年龄范围内，RAG 与不健康状况的正相关性依然得以保留。
- 分类效用： RAG 对疾病分类的附加价值并不统一。在 BRSET 中，尽管存在估算误差，RAG 仍提供了显著的附加价值。在 mBRSET 中，显著的疾病关联并未转化为相对于实际年龄在分类性能上的显著提升。

意义与主张
本文声称，由于健康人群与不健康人群之间存在差异性的 RTM 效应，解释视网膜年龄差距 (RAG) 比此前假设的更为复杂。作者断言：

年龄依赖性关联： RAG-疾病关联在整个生命周期内并非恒定，而是随年龄亚组的变化而显著变化。报告单一的总体关联可能会产生误导，特别是对于关系可能发生逆转的高龄人群。
校准的局限性： 标准的年龄校准技术和平衡训练数据分布并不能消除差异性 RTM。这表明 RTM 是这些模型从包含病理变化的观测数据中学习过程的一种内在属性。
应用特定性评估： 视网膜年龄模型的泛化能力不能仅凭单一指标（如年龄估算准确度）来判断。一个年龄估算准确度较低的模型仍可能保留强大的疾病关联性和特定临床任务的效用；反之，一个高准确度的模型未必能提升下游分类性能。因此，外部评估必须是多维度的，并针对预期用途（如年龄估算 vs. 风险分层）进行定制。
建模建议： 为了可靠的临床应用，模型应明确考虑实际年龄与 RAG 之间的交互作用，以避免在高龄亚组中产生误导性的风险解释。

研究结论认为，虽然 RAG 包含了有价值的健康相关信息，但其临床效用需要经过细致的、基于年龄的分层解释和特定应用的验证框架。这些发现被认为可以推广到视网膜成像之外更广泛的生物学年龄估算模型中。

“重力”问题

年龄陷阱

解决方案：不要只靠猜测，要学会提问

它在其他人群身上有效吗？

总结

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