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Exposome-wide Association Patterns across Cardiovascular Disease Outcomes: Findings from the NHANES

这项针对 56,253 名 NHANES 受试者的横断面暴露组关联研究表明，心血管结局，特别是复合型心血管疾病和心力衰竭，呈现出截然不同但具有可重复性的环境暴露特征，其中血镉和血清可替丁成为多种疾病终点的关键风险因素。

原作者： Hao Wang, Yulu Zheng, Jian Geng, Zhiyuan Wu, Yahong Zhu, Ziqi Zhou, Hang Qu, Lois Balmer, Aimin Yang, Xingang Li, Zheng Guo

发布于 2026-07-02

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CC BY 4.0

原作者： Hao Wang, Yulu Zheng, Jian Geng, Zhiyuan Wu, Yahong Zhu, Ziqi Zhou, Hang Qu, Lois Balmer, Aimin Yang, Xingang Li, Zheng Guo

原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 ✨ 这是对下方论文的AI生成解释。它不是由作者撰写或认可的。如需技术准确性，请参阅原始论文。阅读完整免责声明

想象一下，你的身体就像一座已经矗立了几十年的房子。随着时间的推移，它会暴露在来自外界的各种事物中：你呼吸的空气、饮用的水、邻居火堆产生的烟雾，以及你清洁产品中的化学物质。科学家们将这种环境暴露的总和称为**“暴露组”（exposome）**。

长期以来，研究人员一直试图找出究竟是哪一个特定的“入侵者”导致了房屋出现裂缝（心脏病）。但通常情况下，他们一次只观察一个入侵者，就像仅仅检查屋顶或仅仅检查窗户一样。

这篇论文与众不同。研究人员扮演了一个**“超级督察”**的角色，他同时走遍整座房子，检查了 138 种不同的潜在“入侵者”（化学物质和毒素），以观察哪些最有可能与不同类型的心脏问题相关联。他们使用了一个名为 NHANES 的庞大数据库，这就像是一个记录了 20 年间超过 56,000 名美国人健康状况的巨型国家级快照。

以下是他们的发现，通过简单的分类进行了拆解：

1. “大局观”与“特定房间”

研究人员观察了六种不同类型的心脏问题：综合“心脏病”类别、心肌梗死、心绞痛、心力衰竭、中风和冠心病。

研究发现： 一些“入侵者”攻击整个房子（导致一般的心脏病），而另一些则似乎针对特定的房间。
胜出者： 显示出最清晰、最一致模式的两种情况是复合心血管疾病（总类别）和心力衰竭。这些是“房间”中受损最明显且与环境关联最紧密的领域。

2. 头号嫌疑犯（“坏蛋”）

当研究人员观察哪些化学物质最常出现在心脏问题患者身上时，有几个名字反复出现，就像在警察的罪犯阵容中反复现身一样：

血镉（Blood Cadmium）： 可以将其想象为一种重金属毒素，常见于烟草烟雾和工业污染中。它在他们检查的几乎每种心脏问题中都表现为一个强力的嫌疑人。
血清可替丁（Serum Cotinine）： 这是一种证明个体曾暴露于烟草烟雾（无论是吸烟还是吸入二手烟）的化学标记物。它与心脏问题有着持续的联系。
硝基甲烷（Nitromethane）与氧化乙烯（Ethylene Oxide）： 这是另外两种与工业污染和烟雾相关的化学标记物。

转折点： 即使在研究人员仅观察那些从未吸烟的人群时，其中一些联系（如镉）仍然存在，这表明即使没有烟雾，这些化学物质对心脏也是有害的。

3. “好人”（或者只是让人困惑？）

有些化学物质在心脏病患者中的出现频率较低。研究人员发现，某些化学物质（如特定类型的 PFAS，即 n-PFOA 和尿液硝酸盐）的水平较高，反而与较低的心脏病风险相关。

注意点： 作者警告我们不要认为这些化学物质是保护心脏的“超级英雄”。相反，他们认为这可能是一种数据上的“幻觉”。例如，患心脏病的人可能会改变饮食或习惯，从而改变了他们的化学水平。这就像看到带伞的人没被淋湿，但这并不意味着伞让雨停了；它只是意味着他们针对雨做了准备。论文指出，我们需要更多研究来理解这些“保护性”联系。

4. 身份是否重要？

研究人员检查了这些“入侵者”对男性和女性、以及年轻人和老年人的影响是否存在差异。

结果： 大多数情况下，这些“坏蛋”对所有人的攻击方式是相似的。然而，也存在一些差异。例如，某些化学物质与心力衰竭之间的联系在基于性别或年龄的特定群体中似乎更强。这就像一阵穿堂风会让老年人比年轻人感觉冷得多，即便风力是一样的。

5. 证据有多强？

为了确保他们不是在凭空想象，研究人员对数据进行了“压力测试”：

他们检查了如果逐年剔除数据（就像拆掉一块砖头看墙壁是否会倒塌），结果是否依然成立。结果保持了稳定。
他们检查了如果仅观察非吸烟者，结果是否会发生变化。许多联系依然存在。
他们检查了如果仅观察男性或仅观察女性，结果是否会发生变化。大多数联系都是一致的。

核心结论

这项研究并没有证明这些化学物质会导致心脏病（因为他们观察的是一段时间内的快照，而不是随时间变化的电影）。然而，它成功地确定了一份环境嫌疑人名单，这些人（化学物质）在心脏问题患者中是一致出现的。

主要结论是，镉和与烟草相关的化学物质是在所有类别中最一致的“恶棍”。该研究表明，如果我们想要更好地理解心脏病，我们就不能只盯着一种化学物质，而应该开始关注这些化学物质所处的整个“环境社区”。

该论文并未说明的内容：

它目前还没有告诉医生应根据这些化学物质开具特定的治疗方案。
它并没有声称避免这些化学物质一定会治愈心脏病（因为该研究是一个快照，而非因果关系的电影）。
它并没有说那些“保护性”的化学物质对你有好处；它只是记录了这种奇特的模式并呼吁更多研究。

技术摘要：暴露组与心血管疾病结局的关联模式

问题陈述
心血管疾病（CVD）仍是全球死亡的主要原因，但在考虑了肥胖、高血压和血脂异常等传统因素后，仍有很大比例的风险负担无法得到解释。尽管环境决定因素（如重金属、空气污染物、持久性有机污染物）通过氧化应激和内皮功能障碍等机制，被认为与心血管疾病的发病机制密切相关，但目前的流行病学文献存在两个主要局限性：

还原论视角： 大多数研究仅评估单一化学物质或特定的暴露类别，未能捕捉到人群同时暴露于复杂混合物的现象。
结局特异性： 研究通常侧重于单一的心血管终点（例如，仅关注冠心病或仅关注心力衰竭），这使得难以区分跨心血管疾病共有的暴露特征与特定于某种结局的特征。

目前缺乏系统性的、非启发式的筛选研究，这类研究需要通过广泛的暴露面板在多种不同的心血管疾病表型中进行评估，以识别共同及独特的环境决定因素。

方法论
作者利用来自美国国家健康与营养检查调查（NHANES）的协调后的、增强了心血管疾病数据的分析数据集，进行了一项横断面暴露组关联研究（ExWAS）。

数据来源： 本研究利用了 10 个 NHANES 调查周期（1999–2018 年）的数据，共计 56,253 名参与者。
暴露面板： 分析了一个包含 138 种环境生物标志物的精选面板，涵盖血液、血清和尿液基质。这些指标包括重金属、全氟和多氟烷基物质（PFAS）、持久性有机污染物（POPs）、血红蛋白加合物、酚类、砷物种、农药代谢物、烟草相关生物标志物以及挥发性有机化合物代谢物。
结局： 基于医生诊断的自报情况，定义了六种心血管结局（复合心血管疾病——即出现以下任何一种情况；冠心病；心肌梗死；心绞痛；心力衰竭；以及中风）。
统计分析：
- 主要模型： 对每对“暴露-结局”组合进行了调查加权逻辑回归模型拟合。暴露浓度经过 $\log_2$ 转换，使得系数可以解释为暴露量翻倍时的优势比（OR）。
- 显著性阈值： 使用名义 $P < 0.05$ 作为主要的筛选标准。应用错误发现率（FDR）校正（Benjamini-Hochberg 方法）作为敏感性分析，以识别稳健的关联。
- 稳健性检查： 研究采用了多种敏感性分析，包括：
  - 按性别和年龄（<60 岁 vs. $\ge 60$ 岁）进行的亚组分析。
  - 限制为从不吸烟者，以区分烟草相关的效应。
  - 留一周期分析（leave-one-cycle-out），以评估不同调查周期间的稳定性。
  - 使用限制性立方样条模型评估非线性关联。
  - 化学类别富集分析。

主要贡献与结果
本研究系统地绘制了 138 种环境生物标志物与六种心血管结局之间的关联图谱，揭示了具有异质性但可解释的暴露特征。

患病率： 加权患病率估计值为：复合心血管疾病 8.7%，冠心病 3.5%，心肌梗死 3.4%，心绞痛 2.4%，心力衰竭 2.4%，中风 2.8%。
关联计数：
- 复合心血管疾病： 产生了 27 个名义关联，其中 11 个在 FDR 校正后依然显著。
- 心力衰竭： 产生了 26 个名义关联，其中 16 个在 FDR 校正后依然显著（是稳健发现数量最多的结局）。
- 其他结局： 冠心病、心绞痛、中风和心肌梗死的 FDR 显著关联较少（分别为 0、4、4 和 4 个）。
领先暴露因素：
- 正向关联： 在多种结局（尤其是复合心血管疾病、心力衰竭、心肌梗死和中风）中，最强且最具重复性的正向关联涉及血镉和血清可替宁。其他显著的正向信号包括血硝基甲烷和环氧化乙烯基血红蛋白加合物（EO-Hb）。
- 负向关联： 线性全氟辛酸（n-PFOA）和三氯生在复合心血管疾病和其他结局中表现出一致的负向关联。尿硝酸盐和某些 PFAS（如 PFHxS）与心力衰竭呈负相关。
稳健性与异质性：
- 在用于稳健性评估的 92 个名义关联中，87 个在留一周期分析中保持了方向稳定性，85 个在核心协变量调整模型中保持了显著性。
- 吸烟： 在从不吸烟者亚组中，仍有 30 个关联保持显著。然而，若干顶级关联（如血镉、三氯生）在从不吸烟者子集中减弱或失去了显著性，这表明存在较强的吸烟史混杂效应。
- 亚组： 在几种生物标志物中观察到了显著的“暴露-性别”交互作用（例如，复合心血管疾病中的血清可替宁和总汞；心力衰竭中的尿钡和 n-PFOS）；年龄依赖性交互作用较少见，但在复合心血管疾病中的血镉方面较为显著。
化学富集： 富集分析强调，血液重金属、尿液金属、多氯联苯（PCBs）和有机氯农药等类别在多种心血管结局中显著富集了关联。

意义与主张
作者声称，本研究提供了首次在具有全国代表性的样本中，针对广泛的心血管疾病表型进行全面 ExWAS 评估的研究。

终点优先级： 研究表明，复合心血管疾病和心力衰竭是检测横断面数据中环境信号最敏感且最稳健的终点，这可能是由于它们能够捕捉累积性的心血管损伤。
共有与特异性特征： 研究结果证明，虽然某些暴露（特别是血镉和血清可替丁）驱动了多种心血管疾病的风险，但其他暴露则表现出结局特异性的模式。
烟草与氧化应激： 烟草相关生物标志物（镉、可替宁）与反应性血红蛋白加合物的一致正向关联支持了以下假设：氧化应激和烟草毒物是环境心血管疾病病因学的核心机制。
关于负向关联的警示： 作者明确指出，观察到的 PFAS 和尿硝酸盐的负向关联可能并不意味着具有心血管保护作用。相反，它们可能反映了残余混杂、因果倒置或复杂的药代动力学特征，这凸显了横断面设计在建立因果关系方面的局限性。
未来方向： 该研究旨在将其发现作为未来纵向研究和机制研究的基础。其目标是优先确定用于进一步研究可调节的环境决定因素的特定生物标志物和终点，而非声称具有即时的临床应用价值或因果证明。

文章总结道，尽管横断面设计和对自报诊断的依赖限制了因果推断，但信号在亚组和周期间的稳健性，为心血管疾病的环境景观提供了一份极具说服力的、数据驱动的地图。