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Generative exploration of fragment-based chemical space via large language models enables the discovery of potent leads for targets lacking bioactive ligands

本文介绍了一种名为 AutoLeadDesign 的新型先导化合物发现框架，该框架将大语言模型的推理能力与基于片段的化学探索相结合，旨在为缺乏生物活性配体的靶点（如 SARS-CoV-2 PLpro 和 KRAS G12D）生成具有强效且经实验验证的抑制剂，且无需依赖靶点特异性模板。

原作者： Bo Yang, hao tuo, Geng Qin, Beilei Shen, Haishi Zhao, Yan Li, Xuanning Hu, Feng Wei, Xueyan Liu

发布于 2026-07-10

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CC BY 4.0

原作者： Bo Yang, hao tuo, Geng Qin, Beilei Shen, Haishi Zhao, Yan Li, Xuanning Hu, Feng Wei, Xueyan Liu

原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 ✨ 这是对下方论文的AI生成解释。它不是由作者撰写或认可的。如需技术准确性，请参阅原始论文。阅读完整免责声明

想象一下，你是一位大师级厨师，正试图发明一种前所未有的全新菜谱。你手头没有食谱，也从未见过这些食材。你的目标是创造出一道能完美契合一位非常挑剔且饥肠辘辘的顾客（即“靶点蛋白”）的佳肴。

长期以来，科学家们一直尝试用两种主要策略来解决这个问题，但两者都存在重大缺陷。第一种策略就像一个机器人厨师，只是随机地把各种食材扔在一起，然后逐一品尝。它擅长探索整个厨房，但由于不理解烹饪规则，往往最后只做出了一些奇怪且无法入口的黏糊状物质。第二种策略则像是一个只会模仿已知食谱的厨师。如果有一个参考范例，他们能做出好菜，但如果顾客想要一些全新的东西，这位厨师就会陷入墨守成规的困境，无法想象任何超出旧食谱范围的东西。

于是，AutoLeadDesign 诞生了——这是一个结合了两者优点的“超级大厨”。它利用了一个超级聪明的 AI 大脑（大语言模型，简称 LLM），这个大脑读过数百万本化学书籍，但它并不会让 AI 漫无目的地瞎猜。相反，它给了 AI 一套特殊的“乐高积木”，称为片段（fragments）。

以下是神奇之处的运作方式：

1. 反馈循环：厨房与积木
想象一下 AI 正在像搭乐高结构一样构建一个分子。

步骤 A： AI 构建一个分子，并测试它与顾客的契合程度。
步骤 B： 如果分子契合度很高，系统会将它拆解回它的乐高积木（片段）。它会问：“哪些积木让这次契合如此完美？”
步骤 C： 系统生成一份“前 10 名”最佳积木名单，并将它们反馈给 AI。
步骤 D： AI 使用这些高评分的积木来构建一个新的、甚至更好的分子。

这形成了一个循环，使 AI 能从自身的成功中学习，不断升级它的“积木盒”，从而让积木质量越来越好。

2. 为什么这比旧方法更胜一筹
论文显示，其他 AI 方法经常陷入“局部优化”的陷阱。想象一个登山者正在寻找最高峰。标准的 AI 可能会爬上一座小山丘，心想：“这就是我能看到的最高点了，”然后就停了下来。它永远意识不到在下一座山脊之后还有一座巨大的山脉，因为它太害怕离开这座小山丘了。

论文指出，如果没有“乐高积木”的引导，AI 往往会停留在这些小山丘上，仅仅是对现有的食谱进行微调。然而，AutoLeadDesign 通过使用片段来引导 AI 去探索那些“未知的”大山。在测试中，即使在零先验知识的情况下，AutoLeadDesign 发现的分子也具有更高的“亲和力”（一种形容它们能更好地粘附在靶点上的专业说法）比其他方法。

3. 现实世界的味觉测试
研究人员不仅在计算机上运行程序，他们还实际在实验室里合成这些分子，以观察它们是否有效。他们瞄准了两个非常困难的“顾客”：

SARS-CoV-2 PLpro： 这是病毒帮助其复制的一个部分。团队设计了一个名为 PLP011 的分子。在细胞实验中，该分子表现得像一面盾牌。在 100 µM 的浓度下，它能使受感染细胞的存活率恢复到接近 93%，有效地阻止了病毒的复制。
KRAS G12D： 一个经常被称为“不可成药”的著名癌症驱动因子，因为它表面光滑，没有明显的药物抓取点。团队设计的分子 KP032 成功地抓住了这个光滑的靶点，其 IC50 为 50.24 nM。换句话说，对于这样一个困难的靶点，这种抓取力度是非常惊人的。

4. “魔力”背后的原理
论文表明，AI 不仅仅是在瞎猜；它实际上正在使用真正的药物化学策略。当 AI 组合两个片段时，它经常使用一个“连接子”（就像一座桥）来连接它们，或者在现有片段上“生长”出一个新部件。这些正是人类专家级化学家使用的技巧。AI 学会了像专业人士一样思考，因为片段迫使它遵循游戏规则。

总结
论文表明，通过将大语言模型的广博知识与化学片段的结构化物理现实相结合，我们可以发现针对目前尚无疗法的靶点的高效新药。研究人员甚至公开了他们的“乐高积木”库，供其他科学家使用，希望能帮助下一代药物猎人构建出更好的“食谱”。

虽然计算机模拟显示了巨大的潜力，但真正的证明来自于实验室培育的分子在实验中确实阻止了病毒并阻断了癌症蛋白。这是漫长旅程中的一步，但也是一个非常有前景的进展。

技术摘要：通过大语言模型进行基于片段的化学空间生成式探索

问题陈述

先导化合物发现是药物开发中的关键瓶颈，特别是对于缺乏已知生物活性配体（如罕见疾病或新发现的致病蛋白）的靶点。目前的计算方法面临着一个根本性的权衡：

面向评分的算法（启发式搜索）可以在不依赖已知配体的情况下探索广泛的化学空间，但往往缺乏药物化学指导，导致对生物学无关结构的随机探索。
知识驱动的设计（包括近期的基于大语言模型或 LLM 的方法）利用领域知识，但往往表现出“局部优化”倾向，生成的分子倾向于聚集在现有的化学类型周围，而非探索全新的、未知的化学空间。

本文识别了一个特定的差距：当前的 LLM 设计框架无法在不依赖预先存在的配体模板的情况下，有效地平衡对新颖化学空间的探索与对靶点特异性结构约束的整合。

方法论：AutoLeadDesign

作者提出了 AutoLeadDesign，这是一个耦合了大语言模型（LLM）与基于片段的化学探索的闭环迭代框架。该系统无需要求靶点特异性的配体模板，而是依靠 LLM 与动态更新的片段库之间的相互增强反馈循环来运行。

核心工作流

该框架包含两个在分子空间与片段空间之间的双向映射：

分子-到-片段映射（分解与更新）：
- 分解： 被探索的分子使用 BRICS（具有合成意义的化学子结构断裂）算法分解为结构片段，并设定约束条件，要求片段必须包含至少两个重原子，以过滤掉琐碎的噪声。
- 统计特征化： 框架计算包含特定片段的所有化合物的平均结合亲和力。这为每个片段生成了一个定量的“重要性得分”。
- 库更新： 维护一个经过过滤的库，其中包含前 $k$ 个具有最高亲和力的片段。这些片段作为代表靶点相关化学空间的统计先验。
片段-到-分子映射（采样与重组）：
- 随机采样： 片段根据其重要性得分衍生的概率分布从过滤后的库中进行采样。这避免了确定性的贪婪选择，在优先考虑高潜力构建单元的同时，允许结构创新。
- LLM 驱动的生成： 采样的片段被嵌入到结构化提示词（SMILES 字符串）中并输入给 LLM（具体为 DeepSeek-v3）。LLM 的任务是生成包含这些片段的新颖且有效的分子，利用其内置的领域知识来确保合成可行性和类药性。
- 迭代优化： 新生成的分子经过对接、评估并被分解，反馈回片段库，以更新下一轮迭代的统计先验。

核心技术组件

对接引擎： 使用 smina（AutoDock Vina 的一个分支）来近似吉布斯自由能变化并引导优化。
提示词工程： LLM 接收指令，要求其生成一个包含至少一个所提供采样片段的有效 SMI S 字符串，从而避免非化学性质的文本生成。
初始化： 系统可以采用随机初始化（来自 ZINC 的 100 个随机分子）或先验初始化（包含共晶配体），展示了其鲁棒性。

关键结果

1. 基准测试对比

AutoLeadDesign 在 CrossDocked2020 数据集的 10 个靶点蛋白上，与四种基准方法（REINVEINT、ChemGE、RGA 和 LMLF）进行了评估。

性能： 在随机和先验初始化场景下，AutoLeadDesign 均取得了最高的结合亲和力得分（Top-1、Top-10 和 Top-100 指标）。
鲁棒性： 与 LMLF 不同（LMLF 在从先验初始化转向随机初始化时，结合自由能下降了 15%），AutoLeadDesign 在随机初始化中仍保持了卓越的性能。这表明其能够在不依赖难以获得的生物活性配体的情况下，发现高亲和力的先导化合物。

2. 个案研究：探索未知化学空间

PRMT5（蛋白精氨酸甲基转移酶-5）：
- 观察： LMLF 生成的化合物聚集在参考抑制剂（LLY）周围，表现出局部优化。AutoLeadDesign 则探索了未知的区域。
- 机制： AutoLeadDesign 生成的化合物（例如 ADD001）在维持与残基 ASP419 和 MET420 关键相互作用的同时，还建立了与 GLU444 的额外氢键。这代表了一种新的抑制机制，能够与 SAM 辅因子和蛋白质底物结合竞争。
SARS-CoV-2 PLpro：
- 该框架在随机初始化设置下，成功设计出了具有良好理化性质（QED、SAScore）和优异结合亲和力的先导化合物。

3. 设计轨迹的可解释性

通过对设计过程的分析发现，受片段引导的 LLM 自然地采用了成熟的药物化学策略：

片段连接（Fragment Linking）： LLM 成功设计了连接子（例如酰胺键）来桥接两个高亲和力片段，在保留其原生结合模式的同时增加了新的相互作用。
片段合并与生长（Fragment Merging & Growing）： 系统展示了合并片段并逐步生长结构的能力（例如 PLpro 抑制剂中吡啶环的演变），遵循了基于片段的药物设计（FBDD）原则。

4. 实验验证

作者针对临床意义显著的靶点合成了并测试了两个候选化合物：

PLP011（靶点：SARS-CoV-2 PLpro）：
- 活性： 在 ABSL3 条件下表现出强效的抗病毒活性。
- 功效： 在 100 µM 时，SARS-CoV-2 感染细胞的细胞活力恢复至约 93%，且病毒 RNA 拷贝数受到显著抑制。
- 结合： 分子动力学模拟证实其与关键残基（ASP-164、ARG-166、TYR-264、TYR-273）具有稳定的结合。
KP032（靶点：KRAS G12D）：
- 背景： 由于表面缺乏特征，KRAS G12D 被认为是“不可成药”的。
- 活性： 该化合物实现了 50.24 nM 的半最大抑制浓度 (IC50)。
- 结合： 它有效地占据了 Switch II 口袋，通过氢键和 $\pi$ -堆积作用与 GLU-62 和 ARG-68 发生相互作用。

意义与主张

本文声称 AutoLeadDesign 为缺乏生物活性配体的靶点提供了一种实用的自适应且可解释的先导化合物发现策略。其意义在于：

克服局部优化： 通过将 LLM 推理与基于片段的先验相结合，该框架缓解了 LLM 倾向于停留在局部化学邻域的问题，从而实现了新颖骨架的发现。
可解释性： 设计轨迹反映了专家引导的药物化学策略（连接、合并、生长），使 LLM 生成的“黑箱”过程更加透明且具有科学依据。
资源生成： 作者发布了研究过程中生成的靶点特异性片段库。这些库可作为药物化学家和未来机器学习框架的结构先验，为靶向药物设计提供关键见解。

作者承认存在局限性，指出 LLM 的深度推理目前仍是间接的，且系统主要针对对接评分进行优化。未来的工作旨在引入多智能体框架，以实现分步推理以及由药物化学家识别出的显式相互作用约束。