Life-Course Fertility and Cardio-Kidney-Metabolic Health in Chinese Middle-Aged and Older Women: A Cross-Sectional CHARLS Study

技术摘要：中国中老年女性的生命历程生育力与心血管-肾脏-代谢健康

问题陈述
美国心脏协会（AHA）近期提出了心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征的概念，这是一个整合了心血管、肾脏和代谢功能障碍的统一分期框架。尽管怀孕对这三个生理领域均有深远影响，但此前尚无研究探讨生育力（生育史）与 CKM 综合征分期之间的关联。此外，传统的女性肾功能评估通常依赖于基于肌酐的公式，但这可能受到绝经后年龄相关性肌肉量减少和激素变化的偏倚影响。本研究旨在填补了解生命历程生育力如何影响中国女性 CKM 风险的研究空白，并采用了更稳健的生物标志物（胱激蛋白 C）以及 2023 年 AHA 分期框架。

研究方法
本横断面研究分析了来自中国健康与养老追踪调查（CHARLS）的数据，覆盖 28 个省份。

• 研究对象： 主要分析纳入了 4,814 名具有完整血液生物标志物数据的 45 岁及以上女性。针对全样本（n=7,236）进行了基于多重插补链式方程（MICE）的敏感性分析，以处理缺失数据（生物标志物缺失率为 33.5%）。
• 暴露因素： 生育次数被分为 0、1、2（参照组）、3、4–5 以及 6 次或更多活产。
• 结局指标： 根据 2023 年 AHA 框架进行 CKM 综合征分期，并针对亚洲人群进行了特定切点值的调整。主要结局为 CKM 2 期或更高阶段。肾功能通过 2021 年 CKD-EPI 方程计算的基于胱激蛋白 C 的估算肾小球滤过率（eGFR）进行评估，以避免肌肉量偏倚。
• 统计分析：
  • 使用带有稳健标准误的泊松回归来估计调整后的患病率比（aPR），选择该方法是因为结局发生率较高（>10%）。
  • 使用带有四个节点的限制性立方样条（RCS）评估非线性剂量-反应关系。
  • 通过带有斜交旋转（Oblimin rotation）的探索性因子分析（EFA）识别 13 种自报慢性疾病中的共病模式。
  • 模型对年龄、受教育程度、居住地、婚姻状况、吸烟和饮酒进行了调整。BMI 被排除在主要模型之外，以避免过度调整偏倚，因为 BMI 可能处于因果路径上。

关键结果

• 患病率： CKM 2 期或更高阶段的患病率为 53.2%。
• 生育力-CKM 关联： 在生育力与 CKM 2 期+ 之间观察到 U 型关联。与生育次数为 2（参照组）相比，低生育力（生育次数=1：aPR 0.88, 95% CI: 0.75–1.02）和高生育力（生育次数≥6：aPR 0.87, 95% CI: 0.74–1.03）均显示出边缘性的较低患病率。
• 剂量-反应关系： RCS 分析证实了非线性的 U 型剂量-反应关系，其最低点（最低风险）出现在生育次数为 2–3 次时（Wald P=0.042）。曲线从生育次数 0 到 2–3 次时急剧下降，在生育次数 4–5 次时保持平缓，并在生育次数 ≥6 次时出现轻微上升。
• 成分分析： 高血压和慢性肾脏病（CKD）的患病率随生育次数增加呈现陡峭梯度（CKD 从 2.1% 上升至 9.6%），而血脂异常则保持稳定。
• 共病模式： 因子分析识别出三种不同的模式：
  1. 呼吸系统-心血管-关节型： 与生育力呈正相关（beta=+0.026, P=0.001）。
  2. 消化系统-关节-肾脏型： 与生育力呈正相关（beta=+0.014, P=0.020）。
  3. 心血管-代谢型： 与生育力无显著关联（beta≈0, P=0.98）。
• 稳健性： 该 U 型模式在敏感性分析（改变 BMI/腰围切点、年龄组和参照生育次数）中依然存在，并在 MICE 插补数据集上得到证实，表明研究结果并非由选择偏倚或特定的模型设定所驱动。

意义与主张
作者声称，这是第一项使用 2023 年 AHA 框架和基于胱激蛋白 C 肾功能评估的研究来探讨生育力-CKM 关联的研究。研究提出了“健康母亲效应”来解释这种 U 型模式，认为存在两条保护性路径：

1. 低生育力（“特权单生儿”）： 可能反映了较高的社会经济地位、延迟生育带来的延长内源性雌激素暴露，以及更好的医疗获取能力。
2. 高生育力（“强韧生育力”）： 可能反映了一类经过生物学筛选的群体，这类群体具有卓越的先天韧性，能够应对多次妊娠。

研究结果表明，生育史通过独特的机制（例如，通过免疫调节影响呼吸/心血管/关节集群，通过肾脏血流动力学影响消化/肾脏集群）影响不同的疾病领域，而非对核心心血管-代谢轴产生统一的影响。作者认为，将生育史纳入性别特异性的 CKM 风险评估，可以增强临床筛查，特别是针对高生育力女性的肾功能监测以及低生育力女性的心血管监测。

局限性
作者承认，横断面设计无法进行因果推断。研究缺乏关于妊娠并发症（如子痫前期）、流产和母乳喂养的数据，这些因素可能会减弱观察到的关联。此外，高生育力幸存者可能代表了一个经过生物学筛选的亚群；同时，使用亚洲特定切点值需要进一步验证。然而，结果在完整病例分析和插补分析中的一致性支持了观察到的关联的稳健性。