Phenotypic spectrum and diagnostic evolution in GLUT1 deficiency syndrome: a single-centre adult cohort experience
这项针对31例GLUT1缺乏综合征成年患者的单中心回顾性研究，强调了该疾病显著的表型异质性和不断演变的诊断格局，展示了向外显子组和全基因组测序以及级联检测的转变，如何促进了对此前被漏诊的较轻、非典型及晚发病例的识别。
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大脑是一个永不停歇的引擎，仅仅为了维持基本运转就要消耗大量的能量。与肌肉不同——肌肉在食物匮乏时可以切换到燃烧脂肪或储存糖分模式——大脑几乎完全依赖于单一的燃料来源：葡萄糖。为了将这种燃料从血液中输送到大脑，它必须穿过一道被称为血脑屏障的保护性屏障。这种穿越并非自动完成，而是需要一种特定的门控蛋白，这种转运蛋白就像一扇专用的门，负责将葡萄糖分子运送进去。当这扇门损坏或缺失时，大脑的能量供应就会中断，从而导致一系列神经系统问题。这种被称为 GLUT1 缺乏症综合征（GLUT1 deficiency syndrome）的疾病，长期以来被公认为是一种影响婴儿的严重疾病，其特征是无法控制的癫痫发作和发育迟缓。然而，随着医学理解的深入，医生们意识到，由于葡萄糖“门”故障所造成的损害在不同患者身上表现可能大相径庭，有时甚至在成年后才出现，且症状并不直接指向代谢问题。
英国索尔福德皇家医院（Salford Royal Hospital）的一个研究小组致力于通过研究一组 31 名被诊断出患有该病的成年人，来探索这种隐藏的多样性。虽然该综合征通常被认为是儿童期疾病，但这些患者已经步入成年，其中一些人在出现数十年不明原因的症状后才获得诊断。研究人员审查了这组患者的病历，以了解该疾病在成年人身上的完整表现形式、确诊所需的时间，以及特定的遗传错误是否可以预测其症状。他们发现，通往诊断的道路往往漫长而曲折，从出现第一个症状到最终确认，中位延迟时间为六年半。对于某些人来说，这段等待时间甚至长达近五十年，这证明了临床医生在寻找典型的、针对婴儿的严重表现形式时，是多么容易忽略那些较细微的征兆。
研究显示，成年患者根据其主要症状可分为三大类。一些人主要遭受癫痫困扰，另一些人则患有运动障碍，如震颤、站立不稳或不自主的肌肉收缩，第三类人则同时经历这两者。有趣的是，同时具有癫痫和运动问题混合症状的群体，其确诊速度最快，平均约为三年半。而仅患有运动问题的群体面临着最长的等待时间，通常长达十年或更久，因为他们的症状经常被误认为是其他神经系统疾病。研究人员还发现，遗传错误的类型与疾病的严重程度之间存在明确联系。携带导致葡萄糖转运蛋白生产完全停止的遗传变化的患者，其症状往往在生命早期（通常在四岁前）就开始出现，并且更有可能出现癫痫和显著的学习障碍。相比之下，那些遗传错误允许蛋白质仍能发挥部分功能（尽管并不完美）的患者，往往在较晚阶段才出现症状，并且更有可能主要表现为随运动加剧的运动问题。
这种疾病的治疗方式非常独特，因为它不依赖于修复那扇损坏的门，而是改变大脑使用的燃料。标准疗法是生酮饮食（ketogenic diet），这是一种高脂肪、极低碳水化合物的严格饮食计划。这会迫使身体产生酮体，这是一种即使在葡萄糖无法进入时，大脑也可以使用的替代燃料。研究表明，大多数尝试这种饮食的患者都看到了改善，许多人在癫痫发作减少、运动控制改善和思维清晰度方面都有所提升。然而，坚持如此严格的饮食非常困难，尤其是对于管理自身生活的成年人而言。研究人员指出，许多患者在面对食物多样性的缺失、规划每一餐的负担以及与其他人在饮食习惯上的社交隔离时感到吃力。有些人不得不完全停止饮食，而另一些人则找到了折中方案，利用特殊补充剂在不进行极端限制的情况下获得益处。研究还强调，患有此种情况的女性在怀孕期间需要仔细管理，因为怀胎带来的能量需求增加可能会在饮食监控不严的情况下诱发癫痫。
或许最令人鼓舞的发现是，诊断出这种疾病并不意味着要过上严重残疾的生活。虽然该组中的许多患者存在智力障碍或发育迟缓，但研究人员发现，其中一些人正在就读大学或学院，许多人能够独立生活或仅需极少支持。即便是在拥有完全相同基因突变的家庭成员之间，其功能水平也存在巨大差异，这表明其他因素也会影响疾病的发展。研究人员总结道，帮助更多人的关键在于扩大医生观察的范围。通过认识到运动障碍和学习困难也可以是葡萄糖转运问题的征兆（即使没有癫痫发作），临床医生可以更早地识别出患者。研究表明，随着基因检测变得更加普遍，以及当一名成员被诊断出该病时对家族进行筛查，更多的患有轻度或非典型形式疾病的成年人将被发现，从而能够获得可以显著改善其生活质量的治疗方法。
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