Causal Relationships between Gut Microbiota, Immune Cells, and Breast Cancer: A Two-step, Two-sample Mendelian Randomization Study
这项两步、两样本孟德尔随机化研究提供了遗传学支持的证据，表明特定的肠道微生物群（如红杆菌属 *Rhodanobacter*）通过特定免疫细胞特征（尤其是 CD25hi CD45RA+ CD4 非 Treg 细胞）的中介作用，在部分程度上因果性地增加了乳腺癌的风险。
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想象一下，你的身体就像一座繁忙的高科技城市。在这座城市里，有一个巨大的回收厂，被称为肠道，里面充满了数以万亿计的小型工人，即肠道微生物群。这些工人不仅仅是在清理垃圾，他们还在不断地向城市的安保部队——免疫系统——传递信息。有时，这些信息能帮助安保部队保持警觉，而有时，它们会不小心发出错误的指令。现在，请想象一下这座城市中一种特定的麻烦制造者：乳腺癌。科学家们长期以来一直怀疑，回收厂里的工人可能正在向安保人员低声传递秘密，从而帮助那些麻烦制造者生长，但想要证明到底是谁在向谁说话，以及谁才是真正的幕后主使，一直是一件很难的事情。究竟是肠道导致了癌症，还是癌症改变了肠道？为了在不等待数十年的现实实验的情况下解决这个谜团，研究人员使用了一种聪明的侦探技巧，叫做孟德尔随机化。把这想象成利用你的 DNA 作为一张“遗传彩票”。由于你在出生时就继承了这些基因，在任何疾病发生之前，它们就像是你肠道细菌和免疫系统的冻结快照。通过检查成千上万人的这些遗传彩票，科学家可以弄清楚某种特定的肠道工人究竟是癌症的真正首领，还是仅仅是一个旁观者。
这项由江门中央医院研究人员领导的研究，决定利用大量的遗传数据来扮演侦探，绘制出肠道细菌、免疫细胞与乳腺癌之间的精确指挥链。他们分析了近 6,000 人的数据，以观察哪些肠道细菌与特定的免疫细胞相关联，然后检查这些相同的细菌和免疫细胞是否与超过 200,000 人的乳腺癌风险相关。他们的目标是看肠道细菌是直接导致了癌症，还是先干扰了免疫系统，进而为癌症的生长提供了便利。
调查揭示了一个迷人但并不完整的真相。研究人员发现，在数百种肠道细菌类型中，有五组特定的细菌与更高的乳腺癌风险呈正相关。其中一个麻烦制造者——一种名为 Rhodanobacter 的细菌——脱颖而出，成为了关键嫌疑人。但转折在于：Rhodanobacter 似乎并不直接攻击城市。相反，它似乎向免疫系统中一种特定的安保人员发送了信号。研究确定了两组特定的免疫细胞，即 CD25hi CD45RA+ CD4 not Treg %CD4+ 和 CD25hi CD45RA+ CD4 not Treg %T cell，它们充当了中间人。
数据表明，拥有更多的 Rhodanobacter 会导致这些特定免疫细胞的增加。反过来，拥有更多的这些免疫细胞与更高的乳腺癌风险相关。研究人员计算出，这种“肠道—免疫—癌症”路径解释了与 Rhodanobacter 相关的总风险中约 4.64% 到 5.02% 的部分。换句话说，肠道细菌就像是一个雇佣了特定安保人员来替它干脏活的麻烦制造者，但这并不是该麻烦制造者造成混乱的唯一方式。
研究人员还检查了反向关系，以确保他们没有混淆因果关系。他们问道：“患有乳腺癌是否会改变肠道中 Rhodanobacter 的含量？”答案是明确的“否”。癌症似乎并不是创造这些细菌的元凶；而是细菌似乎在影响癌症风险。同样，他们发现另外 13 种类型的肠道细菌可能是“好人”，有可能降低乳腺癌的风险，同时有 39 种不同类型的免疫细胞与该疾病相关，其中 17 种增加了风险。
然而，研究人员谨慎地表示，他们并不认为自己已经解开了整个谜题。他们指出，虽然他们发现了明确的联系，但他们识别出的免疫细胞仅解释了总效应中很小的一块（不到 5%）。这意味着可能还存在其他他们尚未发现的秘密路径和中间人。此外，由于所有数据都来自欧洲裔人群，我们不知道这些规则是否同样适用于世界其他地区的人。虽然这项研究提供了强有力的遗传证据，表明 Rhodanobacter 可以推动免疫系统向有利于乳腺癌的状态转变，但也表明这只是一个非常复杂且多层次的谜团中的一小部分，科学家们仍在努力全面理解它。
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