Single-cell transcriptomic inference of lactylation-related programs identifies PRDX1 as a candidate metabolic regulator in hepatocellular carcinoma
本研究整合了单细胞与大体转录组数据，以界定肝细胞癌中一种乳酸化相关程序，并鉴定出 PRDX1 是将乳酸代谢与恶性表型及患者预后不良联系起来的关键代谢调节因子。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
肝癌，医学上称为肝细胞癌，是一种由“混沌”定义的疾病。在肿瘤内部，数以百万计的细胞不仅在不受控制地生长，还在重新改造其内部化学结构以求生存。其中最著名的变化之一是，这些癌细胞即使在氧气充足的情况下，也会以一种产生大量乳酸的方式来燃烧糖分以获取能量。几十年来，科学家们一直将这种乳酸仅仅视为一种代谢废物，是细胞处于挣扎状态的迹象。然而，近期的发现揭示了乳酸也是一种强大的信号。它可以附着在细胞内的蛋白质上，像一个开关一样开启或关闭基因。这种被称为“乳酸化”（lactylation）的过程，有助于癌细胞生长、扩散并产生耐药性。准确了解哪些细胞正在使用这种信号以及它们是如何使用它的，可能会为遏制这种疾病揭示新的途径。
一支研究团队致力于绘制肝癌内部这一隐藏的景观图。他们没有将肿瘤视为一个单一、均匀的整体，而是将其比作一座拥挤的城市，去观察其中的不同“居民”——即不同类型的细胞。通过分析来自24个独立肝组织样本（包括健康肝脏和肿瘤）的遗传数据，他们使用了一种可以逐一读取单个细胞遗传指令的技术。这使他们能够观察到哪些细胞活跃于乳酸信号程序，而哪些则没有。他们发现这种活性分布并不均匀。乳酸信号水平最高的细胞是癌细胞本身以及一种特定的免疫细胞——髓系树突状细胞。相比之下，其他免疫细胞（如B细胞和浆细胞）表现出的这种活性则非常微弱。
随后，研究人员将注意力集中在那些在乳酸程序中最为活跃的癌细胞上。他们发现，这些特定的细胞不仅在生长，而且其行为表现得像是不成熟的、具有干细胞特性的细胞，这类细胞更难被杀死且更容易扩散。这些高活性细胞向邻近细胞发送的化学信号也与低活性癌细胞不同，这表明它们正在通过改变周围环境来为自己谋取利益。为了找到驱动这种行为的具体基因，团队结合了多种统计方法，从数千个候选基因中进行筛选。他们将名单缩小到了四种在最具侵略性的癌细胞中最一致出现的关键基因。在这四个基因中，有一个基因脱颖而出，成为控制癌症行为的一个特别强力的候选者：一个名为PRDX1的基因。
为了测试该基因是否真的重要，研究人员从计算机分析转向了实验室研究。他们将培养皿中生长的肝癌细胞取出，并使用一种精确的工具来降低PRDX1基因的活性。结果立竿见影且清晰明确。当PRDX1基因被沉默时，癌细胞停止了快速生长，难以形成新的菌落，并失去了移动和侵袭周围组织的能力。或许最重要的一点是，这些细胞产生的乳酸显著减少了。这项实验表明，PRDX1不仅仅是疾病中的一个旁观者；它似乎是一个调节器，帮助癌细胞维持其侵略性的本质及其独特的能量制造方式。
这项研究表明，PRDX1基因是癌细胞代谢与其茁壮成长能力之间的纽带。虽然研究人员尚未完全证明PRDX1究竟是如何控制蛋白质上的乳酸开关的，但他们的工作指向了它是这一谜题中的关键碎片。研究结果表明，在肝癌中，产生乳酸的能力与进行侵略性生长能力是由同一套遗传机制控制的。通过识别出PRDX1，这项研究为未来的研究提供了一个新的靶点。如果科学家能够找到阻断该基因或其控制路径的方法，他们或许就能阻止癌细胞利用乳酸来驱动其生长和扩散。这种方法不仅是在治疗疾病的症状，更可能切断允许肿瘤生存并产生耐药性的能量来源。
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