AAV9-Mediated Gene Replacement Therapy for CTNNB1-Related Neurodevelopmental Disorder
这项研究表明，AAV9介导的基因置换疗法能够有效恢复CTNNB1综合征小鼠模型中的β-catenin功能并改善行为症状，同时在非人灵长类动物中建立了安全性特征，从而支持在欧洲启动临床试验。
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对于许多家庭而言，理解孩子发育障碍的过程漫长且往往令人沮丧。他们可能会观察到言语、运动或学习方面的迟缓，但由于缺乏明确的遗传病因，这种状况始终是一个谜，而治疗手段也仅限于缓解症状，而非解决根本问题。其中一种被称为 CTNNB1 综合征的疾病，是由单个基因中的特定错误引起的。这个基因负责提供制造一种名为 beta-catenin（β-连环蛋白）的蛋白质的指令。可以将这种蛋白质想象成一个“主调节器”，一个至关重要的开关，它在发育过程中帮助构建大脑，并在人的一生中维持神经细胞的正常通信。当一个人只有一个工作的基因副本而非通常的两个时，身体就无法产生足够数量的这种至关重要的蛋白质。其结果是一种严重的神经发育障碍，其特征包括智力障碍、运动困难，并通常伴有自闭症的特征。直到现在，还没有办法修复这个缺失的环节。
一支与患者领导的基金会紧密合作的研究团队，已经迈出了改变这一现状的重要第一步。他们开发并测试了一种新型疗法，旨在将一份工作的基因副本直接输送到大脑中。他们详细描述于近期研究中的工作，实现了从实验室台前到活体动物的跨越，证明了恢复缺失的蛋白质并改善疾病症状是可行的，且不会造成伤害。这项研究代表了从“治愈的想法”到“实际医疗试验”之间的关键桥梁，而后者最终能帮助到患者。
科学家们首先设计了一个递送载体。他们选择了一种经过改造的无害病毒，即腺相关病毒（AAV），具体为 AAV9 型。这种病毒非常擅长进入脑细胞并在其中长期停留而不引起疾病。然而，仅仅将基因放入病毒中是不够的。研究人员必须仔细设计遗传指令，以确保在大脑中产生正确数量的蛋白质，同时避免在可能引起问题的身体其他部位产生蛋白质。他们创建了六个不同版本的治疗包，并在由患者皮肤细胞培育而成的微型三维大脑细胞簇中进行了测试。这些细胞簇被称为“类器官”，它们充当了人类大脑的微缩模型。
在测试完这六个版本后，研究人员发现了一个效果最好的版本。这个领先的候选方案成功地将患者来源的脑细胞中的 beta-catenin 水平恢复到了健康范围。至关重要的是，当研究人员观察治疗后细胞的活动时，他们看到控制大脑发育和连接的复杂基因网络开始恢复正常功能。他们还检查了增加这种蛋白质是否会意外触发不受控制的细胞生长（这是某些基因疗法中存在的潜在风险），并发现没有此类危险的证据。这种在脑模型上的成功测试，让他们有了向下一步推进的信心。
接下来，团队在经过基因工程改造、能够模拟人类病症的小鼠身上测试了该疗法。这些小鼠缺失了一个 beta-catenin 基因副本，并表现出与患者相似的症状，包括协调性差和焦虑迹象。研究人员将治疗药物直接注射到幼年小鼠的大脑充满液的空间内。他们在几个月的时间里观察了这些动物的运动和行为。结果非常明确：接受最高剂量治疗的小鼠表现出了显著的改善。它们变得更加活跃，能更自由地探索环境，并且行动更加稳健、协调。它们原本摇晃不稳、失去平衡的行走模式开始变得类似于健康小鼠。这种治疗不仅仅是让它们能够移动，它似乎纠正了定义该疾病的潜在运动缺陷。
安全性始终是向体内引入新疗法时最重要的课题。研究人员进行了广泛的安全研究，以确保治疗不会造成意外伤害。他们用同样用于有效实验的高剂量治疗了健康的鼠类和猴类，并密切观察了数月。他们检查了血液，检查了器官，并观察是否有毒性迹象。结果令人放心。动物没有表现出肝脏或肾脏损伤的迹象（这是基因疗法中常见的担忧）。它们没有长出肿瘤，行为也保持正常。即使是在大脑结构与人类更为接近的猴子身上，该疗法也具有良好的耐受性。病毒主要停留在脑部和脊髓中，符合预期，并未引起炎症或对背部神经造成损伤。
研究人员还追踪了遗传物质在体内的去向。他们发现，治疗有效地到达了大脑和脊髓，且遗传指令在那里至少保持了六个月的活性。在身体的其他部分，新蛋白质的水平非常低，这正是他们想要避免脱靶效应的目标。这种精确的分布表明，该疗法可以在完成大脑任务的同时，不干扰身体的其他部分。
这项研究成果为下一阶段的人体测试铺平了道路。从这些研究中收集到的安全性和有效性数据，支持了在欧洲开展临床试验的申请，该试验已于 2025 年底开始。这将是这种特定基因疗法首次在 CTNNB1 综合征患者身上进行测试。虽然从实验室发现到广泛应用的药物的过程漫长且复杂，但这项研究提供了坚实的基础。它证明了纠正该疾病核心的遗传错误是可能的，并且这样做可以带来大脑功能的实质性改善。对于那些等待着能够解决病因而非仅仅缓解症状的疗法的家庭来说，这些发现提供了一个切实且充满希望的进展。
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