Genetic characteristics and antimicrobial resistance profile of non-typeable Haemophilus influenzae from the respiratory tract in a tertiary hospital in southwest China

在人体内，上呼吸道通常是大量微型居民的家园。这些细菌大多和平共处，但当免疫系统虚弱或它们移动到不属于自己的身体部位时，其中一些可能会变得危险。流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）就是这样一种细菌。几十年来，医学界一直关注这种病原体的一个特定版本，它穿着一层被称为“荚膜”的黏滑糖衣。这种带有涂层的版本曾是导致脑膜炎等严重致命感染的元凶，而疫苗已成功驯服了它。然而，一旦那个有涂层的版本被压制，另一种形式便作为主要威胁出现了。这种被称为非型流感嗜血杆菌（non-typeable Haemophilus influenzae）的形式缺乏保护性的外壳。相反，它依靠一套不同的工具来粘附在表面、躲避免疫系统，并在肺部和鼻窦中引发感染。由于它非常普遍且适应性极强，它已成为呼吸道疾病的主要诱因，尤其是在老年人中。医生面临的挑战是，这种细菌已经学会了忽视许多旨在杀死它的药物，使得感染难以治疗。

成都西华医院的研究人员最近致力于了解这种细菌在当地的具体行为方式。他们在2025年1月至4月期间，从患者的呼吸道中收集了57份细菌样本。这57份样本中的每一份都被鉴定为无包膜的非型变体。这些样本采集自患者，其中大多数为男性，且近半数年龄在60岁或以上。许多个体本身已患有其他健康问题，如慢性肺病、癌症或糖尿病。科学家们不仅是在显微镜下观察这些细菌，他们还阅读了每个样本的完整遗传指令手册。这使他们能够观察细菌的家族史、其对抗药物的特定武器，以及帮助其在人体内生存的基因。

遗传分析显示，这些细菌并不完全相同。研究人员在57份样本中发现了41个不同的遗传家族或谱系，表明该医院的细菌具有高度多样性。其中一个被称为ST422的家族最为常见，出现在4份样本中。尽管存在这种多样性，这些细菌仍共享一套核心生存工具。每一个分离株都携带54个特定的基因，这些基因有助于它操纵人类免疫系统，从而实现隐藏和持续存在。这些基因就像伪装一样，帮助细菌在造成感染的同时避免被检测到。研究还证实，这些细菌配备了从宿主那里窃取铁和营养物质的能力，这对于它们在人体这种缺铁环境中的生长至关重要。

调查最关键的部分是确定哪些药物仍然可以杀死这些细菌。结果清晰地描绘了耐药性的图景。这些细菌对氨苄西林（一种常见的抗生素）具有高度耐药性，70.2%的样本在暴露于该药后依然存活。对复方制剂磺胺类药物（trimethoprim-sulfamethoxazole）以及氨苄西林与辅助药物苏氨酸结合的版本也表现出高耐药性。细菌通过两种主要方式实现了这种耐药性。首先，近一半的样本产生了一种名为β-内酰胺酶的酶，这种酶的作用就像一对分子剪刀，在抗生素造成任何伤害之前将其分子剪成两半。所有这些酶都属于一种特定的类型，即TEM-1。其次，或许更为显著的是，绝大多数细菌改变了抗生素旨在攻击的目标本身。细菌改变了其表面一种被称为青霉素结合蛋白3（penicillin-binding protein 3）的特定蛋白质的形状。这种蛋白质对于构建细菌细胞壁至关重要。通过改变其形状，细菌使得抗生素无法锁定它，就像一把钥匙不再符合改变后的锁一样。

研究人员识别出了39种不同的这种形状变化模式，其中一些特定的变化出现在超过一半的样本中。当细菌同时拥有“剪刀酶”和改变后的蛋白质目标时，它们会变得极其难以治疗。然而，研究也发现了一个一线生机。尽管对旧药物具有高耐药性，但所有57个细菌样本对新一代抗生素（包括某些类型的头孢菌素和卡巴培南类药物）仍然保持脆弱。这意味着，虽然细菌已经进化到可以击败许多常用疗法，但医生仍有有效的武器可用。研究还发现，这些细菌对其他类型的药物（如用于耳部感染或胃部问题的药物）也产生了耐药性，但这种情况较少见。

这些细菌的遗传图谱显示了两个主要群体。一组彼此关系密切，并共享一种使它们对氨苄西林产生耐药性的特定蛋白质变化模式。另一组则更加多样化，包含了那些缺乏“剪刀酶”但仍具有改变后的蛋白质目标的细菌。这种多样性表明，细菌正在不断进化并适应抗生素使用的压力。研究人员指出，该医院观察到的特定耐药模式与其他地区不同，这凸显了局部条件和抗生素使用创造了独特的进化路径。

这项工作强调了密切监测细菌随时间变化的重要性。对氨苄西林的高耐药率是由酶的产生和细菌细胞壁的结构变化共同驱动的。虽然细菌对旧药物已变得强大，但它们尚未发展出抵抗本研究中所测试的新一代更强效抗生素的能力。研究结果表明，该地区的医生在开具旧药时应保持谨慎，但可以依靠新一代抗生素进行有效治疗。持续监测至关重要，因为细菌最终也可能发展出对这些新药的耐药性。通过了解这些细菌的具体遗传构成和耐药模式，医疗专业人员可以做出更好的决策，以保护患者免受感染，并确保在需要时使用正确的药物。