Uracil-DNA glycosylase 1 mitigates acute kidney injury inflammation by maintaining mtDNA homeostasis
本研究表明，尿嘧啶-DNA糖苷酶1 (UNG1) 通过促进 SSBP1 介导的核小体形成以维持线粒体 DNA 稳态，从而防止 mtDNA 泄漏及随后的 cGAS-STING 驱动的炎症，进而减轻急性肾损伤。
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人体是一个复杂的机器，每一个细胞都依赖被称为线粒体的微型发电厂来产生生命所需的能量。这些发电厂拥有自己的一套微小遗传指令，即线粒体DNA，它与细胞核中的主要DNA截然不同。由于这些线粒体DNA紧邻产生能量的机制，它不断受到其自身协助创造的化学反应的攻击。当这些发电厂受损时，内部的遗传物质会破碎并泄漏到细胞的其他部分。细胞会将这种泄漏的遗传物质解释为病毒入侵的信号，从而触发强烈的报警系统，引发炎症。在负责过滤血液且充满了这些高耗能细胞的肾脏中，这种炎症会导致突然且严重的器官衰竭，即被称为急性肾损伤的病症。虽然医生可以协助患者度过这一危机，但目前还没有能够阻止这种底层损伤发生的治愈方法。
重庆医科大学第二附属医院的研究人员已经发现了一种特定的蛋白质，它充当了这种脆弱遗传物质的守护者，可能为预防这种连锁损伤提供一种新途径。研究团队将目光锁定在一种名为UNG1的蛋白质上，它存在于线粒体内，并作为DNA的修复小组发挥作用。在健康的细胞中，UNG1不断扫描线粒体基因组，在发现错误导致DNA断裂之前将其修复。然而，研究人员发现，在急性肾损伤期间，这种保护性蛋白质的水平显著下降，使DNA变得脆弱不堪。通过在实验室研究人类肾脏细胞以及研究患有诱导性肾损伤的小鼠，团队发现，当UNG1缺失时，线粒体DNA会发生断裂、泄漏，并触发导致肾脏受损的炎症报警。相反，当他们人工增加细胞中的UNG1含量时，DNA保持完整，报警从未被触发，肾脏组织也保持健康。
为了准确理解这种保护机制是如何运作的，科学家们深入研究了细胞内部的分子相互作用。他们发现，UNG1并非孤军奋战；它与另一种被称为SSBP1的蛋白质合作，后者有助于将线粒体DNA组织成紧密、稳定的束状结构。研究人员证明，UNG1有助于SSBP1聚集形成更大、更有效的群体，进而使SSBP1能够更牢固地抓握DNA。当UNG1存在时，这些束状结构保持紧密，防止DNA断裂或逃逸。当UNG1缺失时，束状结构会瓦解，DNA发生泄漏，免疫系统随之攻击肾脏。通过一系列在小鼠身上阻断炎症通路进行的实验，这一机制得到了证实。即使炎症报警系统被关闭，增加UNG1的存在仍然能为肾脏提供额外的保护，这表明UNG1是通过稳定DNA来抑制导致损伤的炎症通路发挥作用的。
该研究通过两种不同的方式测试了这些发现，以确保结果的稳健性。首先，他们在培养皿中使用人类肾脏细胞，使其经历低氧和再氧化的循环，以模拟肾损伤的压力。在这些细胞中，增加UNG1水平减少了断裂DNA的数量，并降低了炎症化学物质的产生。其次，他们将此应用于活体小鼠。他们创建了肾脏血流暂时切断后再恢复的小鼠模型，这是研究肾损伤的标准模型。在这些小鼠中，接受额外剂量UNG1治疗的小鼠表现出显著改善的肾功能，其血液中的废物水平较低，显微镜下的肾脏组织损伤也较轻。在接受已知会导致肾损伤的药物处理的小鼠身上也观察到了同样的保护作用，证明了这一机制适用于不同类型的损伤。
至关重要的是，研究人员还调查了这种保护是否完全依赖于炎症报警系统。他们使用了一组经过基因工程改造、无法触发该报警系统的实验小鼠重复了实验。即使在这些无法产生炎症反应的小鼠中，额外的UNG1仍然能改善肾功能并减少组织损伤。这一发现表明，UNG1通过稳定线粒体DNA来抑制炎症通路，而即使在缺乏报警系统的情况下它仍能提供益处，这表明它通过在炎症的上游维持细胞完整性，提供了叠加的保护效应。研究还确定了UNG1附着在SSBP1蛋白上的特定位点，当研究人员改变该位点时，保护效果便消失了，这证实了它们之间伙伴关系的精确本质。
这些发现的意义指向了治疗急性肾损伤的新策略。目前，针对这种情况的医疗护理主要以支持性治疗为主，重点在于维持患者生命，等待肾脏自行修复。这项研究表明，提高UNG1的水平可能是主动预防导致器官衰竭的初始损伤的一种方法。通过确保线粒体DNA保持稳定且不发生泄漏，细胞可以避免引发造成如此多伤害的炎症反应。虽然这项研究是在小鼠和细胞中进行的，且仍需进一步研究以确定其在人类身上的效果，但结果提供了一条清晰且具体的路径。这项工作强调，维持细胞内部发电厂的稳定性与发电厂本身同样重要，并且一种名为UNG1的单一蛋白质在保持系统顺畅运行方面发挥着关键作用。
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