Aberrant B cell differentiation with reduced hypermutation limits humoral response maintenance and breadth in cancer patients
这项研究揭示，由于以体细胞高频突变减少和向非典型 T-bet+ 群体异常分化为特征的 B 细胞内源性缺陷，癌症患者在接种 SARS-CoV-2 疫苗后表现出受损的长期体液免疫，而这一状况可以通过接种第四剂疫苗来缓解。
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人体拥有一套复杂的防御系统来对抗入侵的病毒，这在很大程度上依赖于被称为B细胞的一类专门的白细胞。当一个人遇到病毒或接种疫苗时，这些细胞会迅速增殖并产生抗体以中和威胁。至关重要的是，其中一部分细胞会转化为“记忆”B细胞，它们在体内停留多年，随时准备识别并对抗再次出现的同类病毒。这种记忆系统是长期免疫力的基础，使身体能够适应病毒的新版本并随着时间的推移维持保护能力。然而，在患有实体瘤的人群中，这一系统往往会失灵。虽然这些患者可以对疫苗产生初始反应，但其保护力往往会迅速消退，从而使其变得脆弱易感。理解为什么会发生这种情况至毛至关重要，不仅是为了癌症患者，也是为了任何想要了解疾病如何改变人体防御能力的人。
韩国科学技术院的研究人员以及韩国几家医疗中心致力于揭示癌症患者免疫力薄弱且短暂的具体原因。他们利用SARS-CoV-2疫苗的推广作为一次自然实验，追踪了患有实体瘤的人群与健康人群相比，其免疫系统是如何反应的。研究团队追踪了接种多次疫苗的患者，并在数月内收集血液样本，以观察其B细胞种群的变化情况。他们正在寻找一种特定的模式：癌症患者是未能制造出足够的记忆细胞，还是他们制造出的细胞消失得太快？
研究揭示了一个令人惊讶且细致入微的景象。在接种加强针后，癌症患者产生的新的抗病毒B细胞数量与健康人群一样多。初始的激增非常强劲，看起来很正常。然而，差异出现在随后的几周和几个月内。虽然健康组能在六个月内维持稳定的保护性细胞供应，但癌症患者的细胞数量却大幅下降。留存下来的细胞并非健康个体中那种高质量、长效的细胞；相反，癌症患者的免疫系统正在生成一种不同的、缺乏持久性的细胞类型，这种细胞无法维持长期保护，也无法有效地识别病毒的新变异版本。
为了理解这种转变为何发生，科学家们深入研究了细胞内部。他们检查了B细胞的遗传历史，特别是寻找“体细胞高频突变”的迹象。这是一种自然的生理过程，即B细胞通过微调其遗传密码来更好地识别病毒，这一过程通常发生在淋巴结内被称为“生发中心”的专门训练中心。研究人员发现，癌症患者的B细胞经历的这类有益遗传微调要少得多。此外，最终形成的细胞倾向于一种“非典型”状态，其特征是具有特定的标记，表明它们被推向了快速、短期反应模式，而非长期记忆模式。这表明癌症环境破坏了训练过程，阻止了B细胞成熟为身体所需的强大且多功能的防御者。
该研究还确定了影响患者免疫表现不佳的两个主要因素。首先，年龄在初始反应强度方面起到了显著作用；老年患者在接种疫苗后产生的细胞数量本身就较少。其次，或许更为关键的是，癌症治疗的类型对于保护持续时间的影响至关重要。在接种疫苗前不久接受过静脉化疗的患者，其B细胞数量下降的速度比未接受化疗的患者快得多。这表明，虽然身体仍能发起战斗，但化疗带来的持续压力阻碍了免疫系统完成构建持久防御的工作。
尽管面临这些挑战，研究人员发现了一种改善现状的实际方法。当癌症患者接受第四剂疫苗时，他们的免疫系统反应有所不同。这种额外的暴露有助于稳定B细胞种群，使细胞数量能够保持稳定长达六个月，这与健康人在接种第四剂后的表现一致。这一发现表明，癌症患者的免疫系统并非完全损坏，而是需要更频繁的强化来克服疾病及其治疗带来的障碍。通过提供这种额外的推动力，可以引导身体建立并维持应对不断进化的病毒所需的持久且广谱的免疫力。
这项工作为为什么癌症患者往往难以在流感或SARS-CoV-2等感染中保持保护力提供了清晰的解释。问题不在于他们完全无法产生抗体，而在于他们的身体难以创造出那种高质量、长效的特定记忆细胞。癌症环境结合化疗等治疗手段，似乎使成熟过程发生了短路，导致免疫系统拥有的虽然是一支擅长即时战斗的部队，却并不具备进行长期战争的装备。研究结论指出，积极的疫苗接种策略（包括额外的加强剂量）是帮助这些患者建立并维持所需免疫力的重要工具。
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