Spatially Resolved Epithelial–Immune Heterogeneity Identifies an Endometriosis Subtype with Molecular Features of Endometriosis-Associated Ovarian Cancer
通过空间转录组学技术，本研究鉴定出一种具有致癌信号通路和免疫抑制微环境的独特“类癌”型子宫内膜异位症亚型，为理解其向子宫内膜异位症相关卵巢癌的进展提供了分子框架。
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几十年来，医生们已经了解到，子宫内膜异位症（一种由于类似于子宫内膜的组织在子宫外生长而导致的疼痛性疾病）不仅仅是慢性疼痛的来源。在少数但具有显著意义的女性中，这种良性组织可能会转化为特定类型的卵巢癌。医学界长期以来一直在寻找两者之间那座隐形的桥梁：即一个无害病灶开始表现得像危险病灶的瞬间。挑战在于，这些早期变化在标准显微镜下往往看起来与正常组织完全一致，从而在为时已晚之前隐藏了它们的真实本质。为了解决这个问题，研究人员开始使用一种新型的制图技术，这种技术不仅观察细胞，还通过监听细胞在组织原位发送的数千条化学信息来获取数据。这种方法让科学家能够实时观察不同细胞类型（例如免疫防御细胞和组织本身）是如何相互作用的，从而揭示出预示着从健康向疾病转变的隐藏模式。
罗马杰梅利大学医院的一组科学家最近将这项技术应用于十四名患有各种阶段子宫内膜异位症及相关癌症的女性。他们的目标是对比单纯的良性子宫内膜异位症与一种表现出“类癌”分子特征的特定罕见亚型之间的生物学景观，尽管后者在显微镜下看起来依然正常。通过分析这些组织样本中单个细胞的遗传活动，研究人员发现，这种被称为“类癌型子宫内膜异位症”的特定亚型在生物学上是截然不同的。尽管看起来很普通，但这些病灶中的细胞已经在运行一套通常与癌症发展相关的复杂指令。它们正在积极地重塑周围环境、修复损伤，并发出信号招募免疫细胞，从而形成一个保护性屏蔽层，有效地将该组织从身体的自然防御机制中隐藏起来。
研究表明，这些“类癌型”病灶并非仅仅是被动的生长物；它们是组织与免疫系统形成了一种奇特的协作关系的活跃环境。在健康组织或单纯的子宫内膜异位症中，免疫系统通常以不同种类的“士兵细胞”的平衡组合进行巡逻。然而，在这些特定的病灶中，研究人员发现了一种明显的失衡。组织被中性粒细胞大量浸润，这是一种通常用于对抗感染的白细胞，但在这种情况下，它们似乎陷入了损伤与修复的循环之中。这些细胞聚集在组织衬里的表面下方，创造出一个持续炎症的区域。与此同时，作为人体主要杀伤异常细胞的细胞毒性T细胞数量显著下降。这种组合创造了一个安静的、免疫抑制的区域，使得组织可以在不受到攻击的情况下生长和变化，模拟了肿瘤建立自身地位的条件。
研究人员发现，这些“类癌型”病灶所衬托的组织具有非常独特的分子特征，这使得这项发现显得尤为引人注目。研究人员发现，这些区域的细胞表达高水平的MUC5B蛋白，这种蛋白质通常参与保护和修复黏膜。这种蛋白质作为一个试图自我愈合的细胞标记，但在这种语境下，这种愈合过程持续得太久了。此外，该组织显示出处于“分泌期”的状态，这一阶段通常只在子宫准备接受胚胎的特定窗口期出现。在这些病灶中，这种状态持续存在，创造了一个容忍而非排斥该组织存在的微环境。这表明，身体保护怀孕的自身机制正被子宫内膜异位症所劫持，使其得以生存并可能演变为癌症。
研究人员追踪了这些病灶如何演变为与子宫内膜异位症相关的两种主要卵巢癌类型：透明细胞癌和子宫内膜样癌。他们发现，“类癌型”病灶与透明细胞癌具有极强的分子相似性，这表明它们可能正处于向这种特定癌症类型发展的直接路径上。相比之下，另一种被称为“非典型子宫内膜异位症”的类型——传统上被视为癌症的主要前体——则展现出了另一种更接近子宫内膜样癌的遗传特征。这表明，从子宫内膜异位症通往卵巢癌可能存在两条不同的道路，由不同的生物学机制驱动。一条道路是由长期的、炎症性的修复过程铺就的，它创造了一个分泌性的、免疫耐受的生态位；而另一条道路则是受激素信号驱动，促使细胞快速分裂。
通过绘制这些差异，这项研究提供了一种思考风险的新方式。它表明，并非所有的子宫内膜异位症都是相同的，并且一类特定的病灶——可以通过其独特的免疫环境和遗传活动来识别——具有更高的恶变风险。这些病灶中特定免疫细胞（如中性粒细胞和改变后的巨噬细胞）的存在，可以作为早期预警信号。研究人员提出，在未来，医生或许能够通过寻找这些特定的分子指纹，来识别哪些患者需要更密切的监测。尽管这项研究基于相对较小的患者群体且需要进一步验证，但它提供了一个清晰的空间视角，展示了一个良性病变如何悄无声息地重新编程其周围环境，从而为癌症铺平道路，为理解并可能预防这种危险的转化提供了新的目标。
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