A human-informed multi-patch T-cell vaccine induces broad CD8⁺ immunity and protects against SARS-CoV-2 infection
该研究表明，CoV2-TMEPu 是一种针对多种 SARS-CoV-2 蛋白质中保守区域的人类信息驱动型多补丁 mRNA-LNP 疫苗，它能诱导强健且广泛的 CD8⁺ T 细胞免疫，并在小鼠模型中提供针对致死性感染及变异株挑战的保护作用。
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多年来，全球对抗导致 COVID-19 的病毒的战斗，在很大程度上依赖于旨在训练人体免疫系统识别单一、特定特征的疫苗：即病毒表面的一个尖峰状蛋白质。这些疫苗在预防重症方面非常有效，但随着病毒随时间推移改变其形状，这些专注于“刺突”的疫苗所提供的保护力开始减弱。病毒进化出了新的版本，可以躲避这些疫苗产生的抗体，就像小偷通过变换伪装来避免被识破一样。科学家们意识到，为了保持领先地位，他们需要拓宽免疫系统的训练范围。他们将注意力转向了免疫防御的另一个部分：T 细胞。与寻找病毒外部特定形状的抗体不同，T 细胞扮演着内部保安的角色。它们可以识别病毒内部机器中微小且不变的碎片，而这些部分如果发生改变，会破坏病毒自身的功能。虽然抗体可能会错过新的变异株，但这些内部保安通常仍能识别威胁，提供一层更难被病毒规避的保护。
西班牙国家生物技术中心的一个研究小组致力于开发一种能够专门训练这些 T 细胞去识别多种不同且不变的病毒内部部分的疫苗。该疫苗并非只关注病毒的一个部分，而是设计了一种名为 CoV2-TMEPu 的新型疫苗。这种疫苗由一个遗传蓝图构建，该蓝图指导身体产生一条长链的蛋白质碎片，或者称为“补丁”，这些补丁取自 SARS-CoV-2 的七个不同部分。这些补丁是根据从康复 COVID-19 的人群中获得的数据精心挑选的，确保疫苗针对的是人类免疫系统自然认为最重要的特定区域。研究人员将这一遗传指令封装在一个由脂肪组成的微小保护性气泡中，即脂质纳米颗粒，这使得人体的细胞能够读取指令并在其内部构建蛋白质补丁。
当研究人员在实验室测试这种新疫苗时，他们发现细胞成功读取了指令并按计划构建了蛋白质链。该蛋白质性质稳定且易于接触，这意味着免疫系统可以轻松观察并处理它。此外，递送方法本身起到了温和警报的作用，唤醒了身体的早期预警系统以准备进行全面的免疫反应。这种初始激活至关重要，因为它向身体发出信号，让其认真对待这种新蛋白质并开始训练防御措施。
随后，团队在小鼠身上进行了实验，以观察该疫苗在生物体内的表现。他们给小鼠注射了两剂疫苗，间隔一个月，然后等待观察会产生什么样的免疫反应。结果令人瞩目。疫苗成功触发了强效且持久的 CD8+ T 细胞反应，这是一种以摧毁受感染细胞能力著称的特定免疫细胞。这些细胞不仅出现了，而且功能高度活跃，能够同时释放多种化学信号来协调攻击。这种反应是广泛的，同时针对病毒的许多不同部分，但它遵循一种自然的“重要性等级”。这种等级制度表明，该疫苗的工作方式是在模仿人体自然对抗病毒的方式，而不是强行施加一种人工反应。虽然该疫苗的设计初衷主要是针对 T 细胞，但它也产生了少量但可检测到的抗体，表明它能够同时调动免疫系统的多个分支。
为了测试这种广泛的训练是否真的能提供针对感染的保护，研究人员用致死剂量的病毒对疫苗接种的小鼠进行了挑战。结果非常明确：接种了疫苗的小鼠存活了下来，而未接种的小鼠则没有。接种疫苗的动物体重减轻较少，且表现出的严重疾病症状也明显较少。当研究人员检查存活小鼠的肺部时，他们发现病毒受到了控制。接种组肺部的病毒量显著低于未接种组，且肺部并未出现通常会导致严重呼吸衰竭的危险性炎症。疫苗有效地训练了免疫系统，在病毒造成灾难性破坏之前阻止其复制。
或许对未来大流行应对工作最为重要的意义在于，该疫苗显示出对病毒较新、不同版本的有效性。研究人员针对流行病后期出现的几种变异株（包括高度突变的 Omicron 家族）测试了免疫反应。尽管这些变异株在外观上看起来非常不同，但由该疫苗训练出的 T 细胞仍然能够识别它们。这表明，通过针对病毒内部不变的部分，该疫苗创造了一种能够抵御病毒试图改变其外观行为的防御机制。
研究结论指出，使用这种“多补丁”设计的策略——即将许多不同的内部靶点结合到单个疫苗中——是一种强大的策略。它不依赖于病毒外部形态的保持不变。相反，它教会了免疫系统去寻找病毒中那些无法改变的部分。虽然研究人员指出，他们的发现源于小鼠模型，且人类免疫系统更为复杂，但结果提供了强有力的概念验证。这些结果证明，一种基于人类数据、旨在训练身体“内部保安”的疫苗，可以为不断进化的病毒提供广泛且持久的保护。这项工作为新一代疫苗指明了方向，这类疫苗即使在病毒不断转变和变化时也能保持有效。
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