Human iPSC-derived gastric antrum organoids for pharmacological modeling of gastric dysmotility-like alterations
本研究建立了一个人类 iPSC 衍生的胃窦类器官平台，该平台能够模拟由洛哌าม胺诱导的运动障碍样改变，并通过形态学、分子水平及转录组学分析评估促动力药物莫沙必利的部分恢复作用。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
人类的胃不仅仅是一个盛放食物的简单容器；它是一个复杂的引擎，必须精准地控制时机进行搅拌、混合并向前推动内容物。这种运动被称为胃动力（motility），它依赖于由肌肉细胞和专门的起搏细胞组成的精细网络来产生有节奏的电信号。当这一系统失调时，胃部的排空速度可能会过慢，导致如胃轻瘫（gastroparesis）等疾病，患者会因此遭受恶心、腹胀和疼痛的困扰。了解其发生原因以及测试用于修复该问题的新药一直以来都非常困难，因为人类胃组织在实验室中难以获取，而动物模型往往无法准确模拟人类的生物学特征。科学家们最近转向了一种强大的工具：利用干细胞培育出微小的三维人体器官。这些被称为“类器官”（organoids）的微型结构可以被诱导发育成为消化道的特定部分，为观察人类组织如何运作以及如何对药物做出反应提供了一个新的窗口。
在最近的一项研究中，韩国毒理学研究所的研究人员创造了一种特定类型的此类微型器官：人类胃窦类器官。胃窦是胃的下部，负责研磨食物并将其推向小肠。通过使用人类诱导多能干细胞（这些细胞可以转化为体内的任何细胞类型），团队引导它们经过一个循序渐进的过程，形成了这些类似胃的结构。在约一个月的时间里，这些细胞自我组织成了空心的球体，其中包含了真实人类胃中存在的同类细胞，包括分泌黏液的细胞以及帮助控制肌肉运动的专门细胞。研究人员证实，这些微型器官拥有健康胃窦的分子特征，包括允许细胞进行通信和收缩的关键蛋白质。
为了测试这些类器官是否能够模拟真实的疾病，科学家们将它们暴露在洛哌丁胺（loperamide）中，这是一种常用于止泻的药物，其作用原理是通过减缓肠道运动。当类器官接受了 100 微摩尔浓度的特定剂量洛哌丁胺处理两天后，它们开始萎缩，其内部的空腔（称为管腔）显著变小。这种物理变化模拟了胃动力障碍中所见的迟缓现象。研究人员观察到，这种萎缩并非仅仅是细胞死亡的迹象，因为更高剂量的药物会导致严重的损伤，而这是一种针对药物的特定反应。在分子水平上，受处理的类器官显示出与肌肉功能和神经信号相关的基因表达下降，而与压力和免疫反应相关的基因则有所增加。这证实了该药物正在改变驱动胃部运动的核心机制。
随后，团队提出了一个问题：一种旨在加速胃部运动的药物能否逆转这些影响？他们在最初的药物暴露四天后，使用莫沙必利（mosapride，一种刺激肠道动力的药物）处理这些萎缩的类器官。虽然类器官并未完全恢复到原始大小，但治疗显示出了减缓萎缩的明显趋势。更重要的是，在遗传水平上，莫沙必利帮助逆转了由洛哌丁胺引起的某些变化。具体而言，它降低了在药物暴露期间激增的压力相关基因水平，并将肌肉和神经基因的表达向更健康的状态引导。这表明，这些类器官不仅可以模拟问题，还可以对纠正性治疗做出反应。
这项研究为研究胃部运动障碍提供了一个具有人类相关性的新平台。通过使用这些由干细胞衍生的类器官，科学家现在可以在受控的环境中观察药物如何影响人类胃组织，这在以前是非常难以实现的。研究人员发现，虽然类器官并未完美地将组织恢复到原始状态，但它们确实捕捉到了对问题及潜在解决方案的基本生物学反应。这项工作表明，这些微型胃可以成为测试治疗疾病的新型疗法的价值工具，特别是针对那些胃部无法正常移动食物的疾病，为开发针对人类生物学特征的定制化治疗方案开辟了道路。
您所在领域的论文太多了？
获取与您研究关键词匹配的最新论文每日摘要——附技术摘要，使用您的语言。