Whole exome sequencing of Nepalese siblings with Factor X Deficiency identifies an ultra-rare F10 p.F71S mutation: The first homozygous report outside Algeria
本研究首次对尼泊尔的 X 因子缺乏症进行了分子特征分析，在两名同胞中鉴定出一种超罕见的纯合子 F10 p.F71S 突变，该变异是首次在全球范围内于阿尔及利亚卡比利人群之外被报道，从而挑战了现有的突变分布种族地理范式。
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血液是一种维持我们身体运转的复杂液体，但它也拥有一套内置的修复系统，能在我们受伤时停止出血。这套系统依赖于被称为“凝血因子”的蛋白质团队，它们像链式反应一样协同工作以形成血痂。其中最重要的成员之一是名为“因子 X”（Factor X）的蛋白质。当因子 X 缺失或损坏时，链式反应就会停滞，即使是很小的伤口也可能导致危险且不受控制的出血。这种状况被称为因子 X 缺乏症，是一种仅影响极少数人群的罕见遗传性疾病。由于症状差异很大且该病极其罕见，医生往往难以精准定位个体患者的确切病因，导致许多人无法获得明确的诊断或正确的治疗。
在一项新的研究中，研究人员试图为尼泊尔的两名由于自幼便遭受严重出血问题困扰的兄妹解开这个谜团。这对来自婆罗门社区的兄妹经常出现瘀伤、牙龈出血和关节疼痛性肿胀。尽管他们一直在针对症状接受治疗，但其疾病背后的具体遗传原因仍然未知。为了找到答案，研究团队转向了一种名为“全外显子组测序”的强大技术。这种方法就像是一个高速扫描仪，专门扫描我们 DNA 中包含蛋白质制造指令的部分。通过读取这对兄妹的遗传密码，研究人员可以将他们的 DNA 与其余人类群体进行对比，从而找到导致他们状况的那个微小的单一错误。
搜寻过程将科学家们引向了一个名为 F10 的特定基因，该基因包含了构建因子 X 的指令。在这一基因内部，研究人员发现了一个在两名兄妹体内共同存在的独特 DNA 序列变化。这种变化将蛋白质的一个构建模块替换成了另一个，将一个稳定的、疏水的分子部分变成了一个亲水的部分。这一微小的转变发生在被称为 Gla 结构域的关键区域，该区域对于蛋白质附着在细胞表面并启动凝血过程至关重要。由于这对兄妹都从父母那里继承了完全相同的这一变化，且计算机模型预测该变化会破坏蛋白质的功能，因此团队确认这一特定的突变就是他们疾病的起因。
这项发现之所以真正令人瞩目，在于该特定突变的背景历史。在此项研究之前，同样的遗传错误仅在阿尔及利亚的一个特定人群中被发现，在那里它非常普遍，以至于科学家认为这是一种“创始人效应”，意味着它很久以前起源于该社区的一位祖先。在距离数千英里之外、且与阿尔及利亚家族没有已知联系的喜马拉雅山脉的一个家庭中发现相同的突变，令研究人员感到惊讶。研究人员检查了大规模的全球人类遗传数据库，发现除了阿尔ج利亚之外，没有其他记录显示有人携带两个该突变拷贝。这表明该突变要么是在遥远的过去由迁徙的祖先携带并传遍了世界，要么是在两个不同的地方独立发生了，这是一种被称为“复发性突变”的罕见事件。
为了确保发现的准确性，团队并未仅仅依赖计算机扫描。他们对这对兄妹及其父母的 DNA 进行了第二次更传统的测试。这证实了父母各携带了一个突变拷贝且未表现出任何症状，而孩子们则从父母双方各继承了一个拷贝，从而导致了疾病。这一模式符合罕见出血性疾病在家族中遗传的经典规律。研究还排除了其他可能性，例如这对兄妹可能患有不同的遗传问题，或者该突变是健康人群中存在的无害变异。证据清晰地指向了这一单一的遗传变化正是罪魁祸首。
这项工作代表了因子 X 缺乏症在尼泊尔首次实现遗传图谱绘制，填补了我们对南亚地区罕见出血性疾病理解上的重大空白。通过识别疾病的具体诱因，该研究为这个家庭提供了清晰的前行路径。它使医生能够提供精准的遗传咨询，帮助家庭了解未来子女的风险，并使他们能够就健康问题做出明智的决定。除了这一个家庭之外，这一发现也扩展了人类遗传多样性的全球版图，表明一个曾被认为局限于世界某一角落的突变也可以出现在另一处，挑战了我们关于遗传疾病如何在地球上传播和演化的假设。
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