Mild and Reversible Proprioception Perturbation Suggests Causal Biomechanics for Memory-Dependent Spatial Behavior in Mice

每当你走过房间却没看脚下，或者在黑暗中伸手去拿杯子时，你的大脑都在进行一次复杂的计算。它不仅仅依赖眼睛所看到的景象，还在不断追踪肢体的位置和肌肉的张力。这种被称为本体感觉（proprioception）的内在感知，就像是一个无声的 GPS，让大脑即使在闭上眼睛时也能知道身体在空间中的位置。对于导航而言，这种感觉至关重要。包括人类在内的动物，都会利用这些内在信号来更新移动过程中的世界心理地图，这个过程被称为路径整合（path integration）。正是通过这种方式，小鼠才能在没有特征的迷宫中找到隐藏的巢穴，或者人类能在黑暗的走廊里走向熟悉的门。然而，要准确理解这种内在感觉如何对导航做出贡献，一直是科学家面临的一个难题。研究工具一直过于粗糙；一旦关闭位置感，通常会导致动物完全停止运动，从而无法区分导航失败究竟是因为缺乏运动能力，还是因为缺乏空间意识。

来自中央研究院和国立台湾大学的研究团队开发了一种新方法，可以在不破坏动物运动能力的情况下窥探这一过程。他们创造了一种方法，可以暂时且温和地干扰来自小鼠腿部肌肉的本体感觉信号，程度足以扰乱大脑的内在地图，但又不至于让小za鼠停止行走。通过使用一种特殊的遗传工具，使特定的神经细胞在引入一种化学物质时发出光亮，他们能够向身体的位置感中引入约二十分钟的“噪声”。随后，他们将这些小鼠置于虚拟现实环境中，要求它们仅凭对跑动距离的记忆来寻找隐藏的奖励。结果显示，当内在的运动感被轻微干扰时，尽管小鼠仍能完美地奔跑和保持平衡，但在判断奖励位置时准确度降低了。这表明大脑高度依赖这些细微的肌肉信号来构建空间的心理地图，并且这一系统可以在不造成永久性损伤或完全瘫痪的情况下进行测试和理解。

研究人员首先解决了一个神经科学领域的重大障碍：如何在不影响其他感觉的情况下操纵特定的感觉。传统的手段，例如从基因层面移除感知肌肉位置的能力，往往会导致动物无法正常行走，这使得区分导航问题与运动问题变得不可能。为了解决这个问题，团队转向了一种被称为 luminopsin 的技术，该技术结合了基于光的精准控制与化学触发的便利性。他们培育了在本体感觉神经细胞（即作为身体向大脑传递感觉信息的中继站的背根神经节）中携带特定基因的小鼠。这些细胞经过工程化处理，能够产生一种在遇到特定化学物质 coelenterazine 时会发光的蛋白质。

为了测试这一系统，科学家将化学物质直接注射到小鼠的大腿肌肉中，特别是控制步行的肌肉。他们使用了高剂量的化学物质（每公斤体重 7.2 毫克），并将其注入近端肌肉，如股四头肌和腘绳肌，这些肌肉对于行走的机械机制至关重要。他们还开发了一种在小鼠清醒但受到轻微约束的状态下进行注射的方法，避免了可能干扰结果的麻醉。在几秒钟内，化学物质触发了神经细胞的异常放电，向大脑发送关于腿部位置的错误信号。研究人员使用灵敏的摄像系统测量这些细胞发出的光，发现其效果持续约二十分钟后逐渐消退。这为测试小鼠在内在运动感暂时混乱时的导航技能提供了一个完美的窗口期。

在测试小鼠的导航能力之前，团队必须确保化学注射不会仅仅让小鼠感到疲劳、焦虑或无法移动。他们进行了一系列标准测试。在开阔场地上，小鼠自由行走，研究人员追踪它们的路径以观察它们是否比平时更犹豫或焦虑。结果显示，它们在活动量或探索空间方面没有显著差异。他们还将小鼠放在旋转杆上测试平衡与协调能力，并在窄梁上测试它们是否能行走而不跌倒。在这些测试中，实验组小鼠的表现与对照组一样出色，证明了它们的粗大运动技能和平衡能力保持完好。他们甚至测试了小鼠的动力，观察它们为获得糖水奖励而努力的程度，结果显示受处理的小鼠与其他组一样渴望奖励。这些对照实验至关重要，因为它们证明了化学物质并非导致了普遍的虚弱或混乱，而是专门针对内在的位置感。

真正的测试发生在小鼠进入虚拟现实设置之后。小鼠处于头部固定状态，即头部保持不动，同时在跑步机上奔跑，跑步机前方呈现出一个虚拟轨道。该轨道是一条长直线，没有任何视觉线索或地标辅助。在轨道的特定距离处有一个隐藏的奖励区。小鼠必须学习跑一段特定的距离，然后停下来舔舐一个端口以获取一滴糖水。这项任务要求小鼠进行路径整合：它们必须计算自己的步数并感受腿部的运动，以了解自己走了多远。研究人员对小鼠进行了数周的训练，直到它们能稳定地在正确位置停下。

一旦小鼠成为了这项任务的专家，研究人员便引入了化学注射。他们等待二十分钟的效应期开始，然后观察小鼠的表现。结果非常明确且具有特异性。当本体感觉信号被干扰时，小鼠在导航时出现了明显的误差。它们并没有准确地停在奖励区，而是倾向于停在更远的地方，平均超出了目标点 9.2 厘米。这种偏移发生时，小鼠的奔跑速度和节奏与之前完全一致。化学注射并未让它们忘记任务或失去动力，它只是扰乱了距离的内在计算。小鼠仍在试图寻找奖励，但它们用来测量距离的“内在尺子”变得略微不准确了。

研究人员还观察了小鼠停止点的稳定性。他们发现，受处理的小鼠不仅停错的位置是固定的，而且每次奔跑之间的停止点也变得更加多变。这表明引入的噪声使得大脑对位置的估计变得不再确定。有趣的是，当研究人员使用较低剂量的化学物质或将其注射到小腿的较小肌肉中时，并未观察到这些导航误差。这表明该效应取决于信号的强度以及目标肌肉的位置。大腿部强有力的肌肉似乎是脑用于此类特定导航信号的关键来源。

这项研究为理解身体感觉与空间记忆之间的因果联系提供了罕见的视角。通过展示轻微且暂时的本体感觉干扰会导致特定的导航错误，研究人员证明了大脑依赖这些肌肉信号来更新其世界地图。小鼠虽然在导航任务中失败，但仍能行走、保持平衡并在横梁上行走，这一事实证明了这两项功能是截然不同的。大脑可以处理运动的机械动作，即便此时内在的位置感正处于暂时紊乱状态，但“我在哪里”的感知能力却受到了影响。这挑战了导航纯粹是视觉或中枢大脑过程的观点；它证实了身体的物理状态是大脑构建空间的基础组成部分。

本研究中使用的方法为科学家探索大脑提供了一种新工具。由于其效应是可逆的且持续时间很短，研究人员可以在干扰前后测试同一只动物，从而无需使用不同的动物组。这种方法可以应用于其他关于身体如何影响思维的问题，例如我们如何感知自身的大小或如何学习新的动作。研究人员指出，虽然他们的方法在处理这项特定任务时表现良好，但可能不足以干扰所有类型的本体感觉，未来的工作可以改进该技术以针对其他神经通路。然而，核心成就依然在于：他们找到了一种方法，可以温柔地调低身体“内在 GPS”的音量，观察当信号减弱时会发生什么，从而揭示了这一信号对于大脑导航世界的能力是多么不可或缺。