Bacterial metabolism of synthetic steroids across ecosystems reveals diverse biotransformation products, reactions, and enzymes
本研究系统地绘制了 22 种合成与天然类固醇在 12 种细菌中的多样化生物转化图谱，揭示了新型酶、好氧侧链裂解机制以及协同性的跨喂养相互作用，这些因素共同定义了肠道与环境生态系统中微生物类固醇代谢的分子基础。
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类固醇药物是世界上最常见的药物之一，用于治疗从严重炎症到激素失衡的各种疾病。其中许多是合成药物，这意味着科学家们对其化学结构进行了微调，以使其在人体内的效力更强、持续时间更长。然而，一旦这些药物离开身体，它们并不会简单地消失。它们通过废水进入环境，并在那里徘中留存，从而干扰鱼类和两栖动物的发育。这些化学物质的命运在很大程度上取决于围绕它们的微观生命。细菌，即居住在我们的肠道和土壤中的单细胞生物，是自然界主要的回收者。它们拥有分解复杂分子的能力，通常会将它们转化为不同的物质。几十年来，科学家们一直知道细菌可以改变类固醇，但这种活动的完整范围一直是一个谜。我们此前并不知道哪些特定的细菌参与其中，它们正在进行什么样的化学变化，以及不同的物种如何协同工作来拆解这些顽固的药物。
欧洲分子生物学实验室的一个研究小组致力于绘制这一隐藏的微生物代谢世界。他们专注于二十二种不同的类固醇化合物，范围涵盖了用于抗炎的常见皮质类固醇，以及合成雌激素和孕激素。为了观察这些药物是如何被转化的，他们针对十二种不同的细菌物种进行了测试。其中八种细菌分离自人类肠道，四种取自环境。团队将每种药物与每种细菌进行孵育，创造了数百种独特的组合，然后利用先进的质谱技术来精确追踪分子随时间发生的变化。这种技术使他们能够检测到随着细菌“进食”药物而出现的哪怕极其微量的全新化学结构。
结果揭示了一个比以往理解的更加多样且活跃的景观。细菌并不仅仅将药物分解为无害的废物；它们还进行了各种各样的“化学手术”。一些细菌剥离了酯基，有效地激活了那些旨在到达体内后才起作用的促前体药物（prodrugs）。另一些则去除了氧或添加了氢，改变了药物的形状和功能。其中一项最重要的发现涉及一种名为“鞘氨醇菌”（Sphingobium herbicidovorans）的特定环境细菌。这种微生物展示了切割类固醇分子侧链的能力，这种反应实际上切掉了药物结构的一大部分。直到现在，科学家们一直认为这种特定的切割类型——被称为脱氢酶活性（desmolase activity）——是仅由生活在肠道内、在无氧环境下生存的厌氧细菌所拥有的技能。在一种需要氧气才能生存的有氧环境细菌中发现这种能力，是一个巨大的惊喜。这表明，拆解这些复杂分子的能力在自然界中比此前认为的要广泛得多。
为了理解这是如何实现的，研究人员需要找到细菌所使用的具体工具。他们将基因序列的计算机分析与“功能获得型”筛选相结合，后者是一种方法，即将环境细菌的随机 DNA 片段插入另一种更容易研究的细菌中，以观察该细菌是否获得了新能力。他们还观察了细菌在暴露于类固醇时产生的蛋白质。通过这种多管齐下的方法，他们鉴定出了六种负责这些转化的不同酶。其中一种酶被发现可以切割类固醇的侧链，而其他酶则负责水解、氧化和还原。这项工作在细菌的遗传指令与其引起的特定化学变化之间建立了直接联系，使该领域从仅仅观察现象转向了理解其运作机制。
研究还强调了细菌并不总是单独工作。在野外，它们生活在复杂的群落中，一个生物的废物会成为另一个生物的食物。研究人员通过模拟“交叉喂养”的情景测试了这一点。他们发现，一种细菌可以对类固醇药物进行部分分解，产生一个新的中间分子，随后另一种细菌可以完成后续的处理过程。例如，一种肠道细菌可以从药物中剥离一个酯基，然后一种环境细菌可以接手处理这个被修改后的产物并切割其侧链。这种协作代谢意味着，类固醇药物的最终命运取决于给定环境中存在的特定细菌组合。如果一个群落缺乏合适的伙伴，药物可能会停留在部分转化的状态，从而可能改变其对环境的影响。
通过将特定的酶与化学反应以及群落间的相互作用联系起来，这项研究提供了一张清晰的分子图谱，展示了微生物世界如何处理合成类固醇。它表明，这些持久性污染物的降解并非单一事件，而是由不同生物执行的一系列专门步骤组成的链条。这些新酶的发现，特别是对于有氧侧链切割能力的发现，为利用这些生物工具来清理受污染的水源或更好地预测这些药物在环境中的行为开辟了可能性。该研究证实，微生物世界是一个高度复杂的化学工厂，能够通过个体专业化和集体协作的结合，重塑这些最具韧性的合成分子。
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