Recapitulating SARS-CoV-2 Infection in a Human Lung Organoid-on-a-Chip at the Air-Liquid Interface
该研究展示了一种人类肺类器官芯片模型，该模型成功模拟了天然气道的复杂性，并揭示了多种病毒变异株引发的保守性 SARS-CoV-2 诱导的上皮重塑和血管生成反应，为呼吸系统疾病研究提供了一个具有生理相关性的平台。
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人类的肺部是生物工程学的奇迹，是一个由无数细微管道和囊泡组成的庞大网络，旨在通过每一次呼吸交换氧气与二氧化碳。为了研究肺炎或病毒感染等疾病是如何攻击这一系统的，科学家长期以来一直依赖两种主要工具：在培养皿中培养平坦的细胞层，或者使用动物模型。平坦的细胞层虽然简单，但缺失了真实组织复杂的三维结构；而动物模型往往无法模拟人类细胞对病原体的特定反应方式。几十年来，研究人员一直在寻求一种折中方案：一种能够在试管中捕捉人类肺部复杂架构与行为的模型。最近，新一代技术应运而生，它将被称为“芯片”的微型流体设备与生长成微型器官（即类器官）的活体细胞簇结合在一起。这些系统旨在重建肺部的独特环境——即空气接触细胞表面的同时，血液在细胞下方流动，这种设置对于理解呼吸道病毒如何入侵并破坏人体至关重要。
在最近的一项研究中，来自韩国的一个研究团队构建了这样一个系统，用以观察导致新冠肺炎（COVID-19）的病毒如何与人类肺部组织相互作用。他们创建了一个“肺类器官芯片”，这是一种微流控设备，其上方持有薄薄一层人类气道细胞，下方则是一层血管细胞。为了使该模型尽可能真实，他们将气道细胞生长在气液界面上，这意味着细胞的上部暴露在空气中，而底部则浸泡在液体中，从而模拟了人类肺部内部的自然状况。他们还在混合物中加入了免疫细胞，以观察整个系统如何做出反应。随后，研究人员将四种不同版本的 SARS-CoV-2 病毒（原始毒株以及三个后来的变异株：Delta、Omicron BA.1 和 Omicron XBB.1）引入芯片的气路空间。通过分析感染后数千个独立细胞的遗传活动，他们精确地绘制出了病毒如何改变肺部组织行为的图谱。
结果显示，在所有四种病毒变异株中都存在一致的损伤与防御模式。当病毒进入系统时，它引起了气道细胞构成的剧烈变化。负责将粘液和碎片扫出肺部的细胞（被称为纤毛细胞）大量消失。取而代之的是，具有重建组织能力的干细胞——基底细胞的数量显著增加。这表明病毒损伤了肺部的保护层，迫使剩余的细胞切换到修复模式。与此同时，受感染的细胞对病毒的存在表现出一种迟钝的反应。通常情况下，当细胞检测到入侵者时，会通过释放干扰素信号来发出警报，以召集免疫系统。而在该模型中，这种报警系统的声音明显比预期要安静，这一发现与病毒能够躲避人体早期防御机制的已知能力相吻合。
感染还触发了位于气道下方衬里的血管细胞的变化。这些细胞开始表现出为新的血管生长做准备的迹象，即血管生成过程。研究人员观察到，看起来像生长中血管尖端的细胞有所增加，以及促进这种生长的特定化学信号也随之上升。有趣的是，这种血管变化反应并不依赖于通常的化学信使 VEGF，而是使用了另一套信号，其中包括一种名为 ANGPT2 的蛋白质。这种特定的血管变化模式与在重症 COVID-19 患者肺部中所观察到的现象相一致，即血管变得渗漏且杂乱无章。研究还指出，免疫细胞（特别是巨噬细胞）的存在似乎有助于病毒更有效地进入系统，暗示了病毒与免疫系统之间存在一种辅助感染的复杂相互作用。
尽管该研究受到每种情况仅使用一个样本的限制，但观察到的模式与临床患者的实际情况高度一致。研究人员并未发现四种病毒变异株在影响组织方面存在重大差异；相反，它们都产生了同一套核心变化：保护性纤毛细胞的丧失、免疫警报的减弱、气道向修复状态的转变，以及血管的重组。这种一致性表明，肺类器官芯片是研究 SARS-CoV-2 感染基本机制的可靠工具。通过捕捉病毒如何重塑人类肺部组织的高分辨率细节，该平台为测试潜在疗法和理解疾病提供了一种强大的新方法，且无需依赖动物模型。这项工作证明，在受控的实验室环境中重建人类肺部感染的核心特征是可能的，这为观察驱动呼吸道疾病的生物学事件提供了一个清晰的窗口。
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