Intensity of Physical Activity and the Trajectory of Cardiovascular-Kidney-Metabolic Multimorbidity: A Multistate Analysis of Two Population-Based Cohorts

问题陈述

心血管-肾脏-代谢（CKM）多病共存是一个关键的公共卫生挑战，其特征是心血管、肾脏和代谢系统损伤的逐步累积。虽然体力活动被广泛认为对单个心血管和代谢健康具有保护作用，但其在 CKM 发展轨迹中的具体作用仍不明确。现有文献通常侧重于单一疾病终点，或仅将多病共存视为疾病的并发，未能识别疾病累积过程（从无病到单领域、再到多领域、直至死亡）中体力活动发挥最大影响的具体阶段。此外，传统的统计方法（如逻辑回归、标准 Cox 模型）仅能提供静态关联或单向风险，缺乏重建疾病进展完整动态路径的能力。

研究方法

本研究采用纵向设计，分析了来自两个大型全国代表性队列的数据：

1. 中国健康与养老追踪调查 (CHARLS)： $n = 19,533$（数据涵盖 2011–2020 年）。
2. 欧洲健康、老化与退休调查 (SHARE)： $n = 36,756$（数据涵盖 2015–2020 年）。

关键方法组成部分：

• 暴露定义： 体力活动为自我报告，并分为三个层级：不活跃（参照组）、中度活跃（每周至少一次中等强度运动，无剧烈运动）和剧烈活跃（每周至少一次高强度运动）。
• CKM 领域定义： 根据自我报告的医生诊断，将疾病分配至三个领域：
  • 心血管 (C)： 心肌梗死、冠心病、中风等。
  • 肾脏 (K)： 肾脏疾病。
  • 代谢 (M)： 高血压、糖尿病/高血糖以及高胆固醇/血脂异常。
  • 多病共存： 定义为存在 $\ge 2$ 个阳性领域。
• 统计方法：
  1. 横断面分析： 使用多变量逻辑回归评估活动水平与 CKM 患病负担之间的关联。
  2. 生存时间分析： 使用时变 Cox 比例风险模型（通过设置一波滞后以减少反向因果关系）来估计 CKM 多病共存的发病风险。
  3. 多状态模型： 采用连续时间马尔可夫模型来绘制疾病进展图谱。该模型定义了 九个互斥的状态（无 CKM；单领域状态 C、K、M；双领域状态 CK、CM、KM；三领域状态 CKM；以及死亡）。它允许 20 条不同的单向转换路径（在主要模型中不考虑恢复或领域退化），用于估算转换强度、概率和平均停留时间。
• 协变量： 所有模型均对年龄、性别、居住地、受教育程度、婚姻状况、财富、吸烟、饮酒和抑郁症状进行了调整。

关键结果

1. 横断面关联：
在充分调整后，与不活跃者相比，剧烈活跃的参与者表现出显著较低的 CKM 多病共存患病率：

• CHARLS： OR = 0.64 (95% CI 0.59–0.69)。
• SHARE： OR = 0.60 (95% CI 0.56–0.63)。
  随着受影响领域的增加，这种保护性关联进一步增强。

2. 发病风险（生存时间分析）：
剧烈活动与 CKM 多病共存的发病风险降低相关：

• CHARLS： HR = 0.83 (95% CI 0.75–0.92)。
• SHARE： HR = 0.79 (95% CI 0.72–0.87)。
  中度活动的关联在 SHARE 中显著，但在 CHARLS 中并不显著。

3. 多状态转换动态：
多状态分析显示，剧烈活动的保护作用并非在所有疾病阶段都是均匀的，而是集中在特定转换中：

• 发病阶段： 在从无病状态到单领域发病（特别是 心血管发病）以及从 代谢向心血管-代谢 (M $\to$ CM) 疾病转换的过程中，观察到最强的保护作用。
  • CHARLS (M $\to$ CM)： HR = 0.71 (95% CI 0.62–0.82)。
  • SHARE (M $\to$ CM)： HR = 0.80 (95% CI 0.71–0.89)。
• 进展阶段： 活动降低了向更高阶多病共存状态进展的风险。
• 死亡率： 剧烈活动与所有生存状态向死亡转换的强度降低一致相关。
• 停留时间： 一旦个体达到 CKM 多病共存状态（3 个领域），平均停留时间较长（例如 CHARLS 中为 27.6 年），这表明已建立的多病共存状态难以逆转。

4. 敏感性分析：
当重新定义代谢领域（排除血脂）、使用完全病例分析以及应用竞争风险模型时，结果保持稳健。一个允许向后恢复的补充四状态模型证实，即使在理论上可能恢复的情况下，CKM 多病共存状态仍然具有高度持续性。

主要贡献

• 细粒度的轨迹映射： 不同于以往将多病共存视为静态终点的研究，本研究利用九状态多状态模型，绘制了跨越两个不同人群（中国和欧洲）的 CKM 累积特定路径。
• 阶段特异性见解： 研究发现，体力活动的强效保护作用主要发生在 疾病早期发病 以及 从代谢紊乱向合并心血管-代谢疾病转换 的阶段，而非仅仅是在严重的最终阶段。
• 跨人群验证： 在 CHARLS 和 SHARE 中的一致性结果表明，体力活动对抗 CKM 累积的保护机制在不同医疗体系和文化背景下具有普适性。
• 方法论严谨性： 通过区分心血管、肾脏和代谢领域的独立进展，研究提供了对体力活动如何影响特定疾病领域（例如指出由于数据限制，肾脏相关转换的显著性较低）更细致的理解。

意义与主张

作者声称，这些发现强化了体力活动作为 CKM 综合征一级预防策略的作用。研究表明，最大程度的群体层面获益 是通过在 代谢紊乱出现之前或紧随其后 进行干预实现的，因为这是活动最有效地阻止向多领域多病共存级联反应发展的阶段。

论文谨慎地总结道，虽然观察性设计无法排除所有残余混杂因素，但使用时变暴露和滞后分析减轻了反向因果关系的影响。作者强调，由于已建立的多病共存状态难以逆转（停留时间长），因此早期干预至关重要。他们并未声称已确定证明了因果关系，但认为研究结果提供了强有力的证据，支持制定专门针对 CKM 累积早期阶段的体力活动指南，以改善人群健康并降低死亡率。